| Titre : | Étude des différents modes d'interaction entre une nouvelle classe des dérivés alcooliques de coumarine et l'AChE par les méthodes de la modélisation moléculaire. |
| Auteurs : | Ikram Troudi, Auteur ; Ismail Daoud , Directeur de thèse |
| Type de document : | Mémoire magistere |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2025 |
| Format : | 1VOL.(48p) / ill.couv.ill.en coul / 30cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | Dérivésalcooliques,Maladied’Alzheimer,Acétylcholinestérase,Docking/Dynamiquemoléculaire,Remplacement bioisostérique, ADME-T. |
| Résumé : |
L’acétylcholinestérase (AChE) (Pdb ID : 4EY7) est utilisé comme cible clé dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer. Récemment, les dérivés alcooliques de coumarine prouvent une forte inhibition sur l’acétylcholinestérase (AChE) confirmé par des résultats expérimentaux. Par conséquent, la présente étude élucide les types interactions entre une série de 27 dérivés alcooliques de coumarine et l’AChE en utilisant des différentes techniques de modélisation moléculaire dont le but d’étudier la stabilité des complexes formés. Une étude de docking moléculaire a révélé que les composés L3 et L22 avaient une forte affinité avec le site actif de l’AChE (score S : -9,522 kcal/mol et -9,231 kcal/mol, respectivement) et que la stabilité des complexes étudiés a été confirmée lors de simulations de dynamique moléculaire (DM). En outre, l’approche de remplacement bioisostérique a été appliquée avec succès pour concevoir deux nouveaux analogues de chaque composé présentant des faibles scores énergétiques. De plus, les résultats de l’ADME-T et Drug-likeness ont été monté que les propriétés pharmacocinétiques et la biodisponibilité prometteuses de ces composés. Par conséquent, les composés L3, L22 et leurs analogues peuvent être analysés plus en détail et optimisés pour concevoir de nouveaux inhibiteurs contre la maladie d’Alzheimer. |
| Sommaire : |
Introduction Générale 1 I Modélisation Moléculaire 5 Introduction. . . . . . .. 5 I.1 Méthodes de la modélisation moléculaire . . . . . . 5 I.1.1 Méthodes Quantiques (MQ) . . . . . . . . . . . . .5 I.1.1.1 La théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) . . . .6 I.1.2 Les méthodes Ab-initio (HF) . . . . . . . . . . . . . . . . 6 I.1.3 Les méthodes semi-empiriques . . . . . . . . . . . . . . . .7 I.2 Les méthodes non quantiques (Méthodes empirique) . . . . . . .7 I.2.1 La mécanique moléculaire . . . . . . . . . . . 8 I.2.1.1 Principe de la mécanique moléculaire . . . . 8 I.2.1.2 Le champ de force . . . . . . . . . . . . . .8 I.2.1.3 Minimisation de l’énergie . . . . . . . . . .8 I.2.1.4 Différents champs de force en mécanique moléculaire . . . . . 8 I.2.2 La dynamique moléculaire . . . . . . . . . . . . . . . .9 I.2.2.1 Principe de dynamique moléculaire (DM) . . . . . . . .9 I.2.2.2 Le protocole typique de simulation de dynamique moléculaire contient . . . . . . .10 I.2.3 Docking Moléculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 I.2.3.1 Différents types de docking moléculaire . . . . . . . .10 I.2.3.2 Les étapes de docking moléculaire . . . . . . . . . . 11 I.2.3.3 Programmes de docking moléculaire . . . . . . . . . . 11 I.2.3.4 Protocole générale de docking moléculaire . . . . . . 12 I.2.4 Bioisostères . . . . . . . . . . . . . . . . . .12 I.2.4.1 Classification des bioisostéres . . . . . . . 12 I.2.4.2 L’objective du remplacement bioisostérique . . . . . . . . 13 I.2.5 Prédiction d’ADME-Tox . . . . 14 I.2.5.1 Absorption . . . . . . . . .14 I.2.5.2 Distribution . . . . . . . .14 I.2.5.3 Métabolisme . . . . . . . . 15 I.2.5.4 Elimination . . . . . . . . 15 I.2.5.5 Toxicité . . . . . . . . . .15 Bibliographie . . . . . . . . . . . 16 II Partie A : Les Acides Aminés, Enzymes Et Protéines 24 Introduction. . . . . . . . . . . . . . . . 24 II.1 Les Acides Aminées . . . . . . . . . . 24 II.1.1 Définition des acides aminés . . . . .24 II.1.2 Classification des principaux acides aminés . . . . . . . . . 25 II.1.2.1 Acides aminés non polaires . . . . . . . . . . . . . . . . 25 II.1.2.2 Acides aminés polaires, non chargés . . . . . . . . . . . .25 II.1.2.3 Acides aminés acides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 II.1.2.4 Acides aminés basiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 II.1.3 Rôle des acides aminés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 II.1.4 Les acides aminés aux propriétés particulières . . . . . . . 26 II.2 Les enzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 II.2.1 Définition d’un enzyme . . . . . . . . . . . . . .26 II.2.2 Nomenclature des enzymes . . . . . . . . . . . . 27 II.2.3 Notions de spécificité . . . . . . . . . . . . . .27 II.2.4 Le site actif . . . . . . . . . . . . . . . . . .28 II.2.5 Complexe Enzyme-Substrat (E-S) . . . . . . . . . 28 II.2.6 Cinétique enzymatique . . . . . . . . . . . . . .29 II.2.7 Inhibition enzymatique . . . . . . . . . . . . . 30 II.3 Les protéines . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 II.3.1 Définition des protéines . . . . . . . . . . . . 30 II.3.2 Structure général des protéines . . . . . . . . .31 II.3.3 Rôle des protéines . . . . .31 Bibliographie . . . . . . . . . . .33 II Partie B : La Maladie d’Alzheimer Et L’Acétylcholinestérase....... 37 Introduction. . . . . . . . . . . .37 II.1 Définition de la maladie d’Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . .37 II.2 Physiopathologie de la maladie d’Alzheimer . . . . . . . . . . . 38 II.3 Les stades et les symptômes de la maladie d’Alzheimer . . . . . .38 II.4 Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 II.4.1 Causes de la maladie d’Alzheimer. . . . . . . .39 II.4.2 Les facteurs de risques . . . . . . . . . . . .40 II.5 Le système cholinergique . . . . . . . . . . . . 41 II.5.1 Neurotransmission . . . . . . . . . . . . . . .41 II.5.2 Acétylcholinestérase (AChE) . . . . . . . . . .41 II.5.2.1 Structure tridimensionnelle d’acétylcholinestérase . . . . . . . . . 42 II.5.2.2 Le site actif, la triade catalytique et le site périphérique . . . . 42 II.5.2.3 Le site anionique . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 II.5.2.4 Site périphérique . . . . . . . . . . . . . . . . ...43 II.5.3 Implication de l’AChE dans la maladie d’Alzheimer . . .43 II.5.4 Butyrylcholinestérase . . . . . . . . . . . . . . . . .43 II.5.5 Traitement de la maladie d’Alzheimer . . . . . . . . . 44 II.5.6 Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase . . . . . . . . .44 II.5.7 Mécanisme d’actions . . . . . .45 Bibliographie . . . . . . . . . . . . 46 IIIRésultats et discussion........... 50 Introduction. . . . . . . . . . . . . 50 III.1 Méthodes et Matériels . . . . . 52 III.1.1 Préparation et optimisation des enzymes et des ligands . . . . . 52 III.1.1.1 Préparation et optimisation des enzymes . . . . . . . . . . . .52 III.1.1.2 Préparation des ligands . . . . . . . . .53 III.1.2 Docking moléculaire . . . . . . . . . . . .54 III.1.2.1 Le protocole de docking moléculaire . . .54 III.1.2.2 Résidus de site actif . . . . . . . . . .54 III.1.2.3 Validation de la méthode . . . . . . . . 54 III.1.3 Dynamique moléculaire . . . . . . . . . . .55 III.1.4 Transformation bioisostérique . . . . . . .55 III.1.5 Prédiction ADME-T et propriétés physico-chimiques . .55 III.2 Résultats et discussion . . . . . . . . . . . . . . . .56 III.2.1 Analyse des résultats de docking moléculaire . . . . 56 III.2.2 Analyse des résultats de dynamique moléculaire . . . 59 III.2.2.1 Stabilité des complexes : 4EY7–L3 et 4EY7–L22 . . .59 III.2.2.2 Stabilité de complexe 4EY7-Donepezil . . . . . . . 60 III.2.3 Remplacement bioisostérique . . . . . . . . . . . . .61 III.2.4 Etude comparative des nouveaux analogues des composés L3 et L22 . . . . . . . . . . .62 III.2.4.1 Interaction entre les analogues de ligand L3 avec l’AChE (PDB : 4EY7) . . . . . . .62 III.2.4.2 Interaction entre les analogues de ligand L22 avec l’AChE (PDB : 4EY7) . . . . . . 62 III.2.5 Prédiction des paramètres ADME/T et propriétés pharmacodynamiques . . . . . . . . . .62 III.2.5.1 Les propriétés physico-chimiques . . . . . . . . .62 III.2.5.2 Prédiction des paramètres ADME/Tox . . . . . . . .63 Bibliographie . . . . . . . . .65 Conclusion Générale........... 68 |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/654 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
