| Titre : | Études de différents modes d'interactions entre une cible neurodégénérative et une nouvelle classe de molécules bioactives : Approches de Docking/Dynamique moléculaire, Replacement bioisostérique et ADME. |
| Auteurs : | merzaka mettai, Auteur ; Ismail Daoud , Directeur de thèse |
| Type de document : | Thése doctorat |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2024 |
| Format : | 1VOL.(125p) / ill.couv.ill.en coul / 30cm |
| Langues: | Anglais |
| Langues originales: | Anglais |
| Mots-clés: | Phenylxanthine derivatives ; Parkinson's disease ; Molecular docking/ dynamic ; MEP ; Bioisosteric replacement ; ADME-T. |
| Résumé : |
Monoamine oxidase B and adenosine A2A receptors are used as key targets in Parkinson's disease. The inhibitory power of a new series of phenylxanthine derivatives on two biological targets, the hMAO-B and hA2AR, has recently been demonstrated. Consequently, in our research work we carried out a study of the interactions established between 38 phenylxanthine derivatives with the biological targets hMAO-B and hA2AR. This study is based on the use of various molecular modeling techniques. A molecular docking study revealed that compounds L24 ((E)-3-(3-Chlorophenyl)-N-(4-(1,3-dimethyl-2,6- dioxo-2,3,6, 7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) phenyl) acrylamide and L32 ((E)-3-(3-Chlorophenyl)-N-(3-(1,3dimethyl-2,6 dioxo- 2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl)phenyl)acrylamide had a high affinity with the cavities of hMAO-B and hA2AR targets (S score: -10.160 and -7.344 kcal/mol respectively), and the stability of the complexes studied was confirmed through molecular dynamics simulations. A molecular electrostatic potential (MEP) analysis of compounds 24 and 32 was also carried out. In addition, the bioisosteric replacement approach was successfully applied to design two new analogues of each compound with low energy scores. Moreover, ADME-T and Drug-likeness results revealed promising pharmacokinetic properties and oral bioavailability for these compounds. Therefore, compounds L24, L32 and their analogues can be further analyzed and optimized to design new, more effective lead compounds for the treatment of Parkinson's disease. |
| Sommaire : |
1. Introduction ......................... 8 2. La modélisation moléculaire 9 2.1. Méthode de la modélisation moléculaire .................................... 9 2.1.1. La mécanique quantique ................................ 9 2.1.1.1. Méthodes semi-empiriques .................................. 10 2.1.1.2. Les méthodes ab-initio ...... 11 2.1.1.3. Théorie de la fonction de densité ................................. 11 2.1.2. La mécanique moléculaire .............................................. 12 2.1.3. La dynamique moléculaire ........................................... 12 2.1.3.1. Les algorithmes ........................................................ 13 2.1.3.2. Champs de force ................................................... 13 2.1.3.3. Condition de calculs .......................................... 14 a. Pas d’intégration ................................................ 14 b. La température ................................................. 14 c. Les ensembles ................................................ 15 2.1.3.4. Les étapes de simulation ............................... 16 3. La conception de drogues ................................. 16 3.1. Conception de drogues assistée par ordinateur (CDAO) ................... 16 3.1.1. Le docking moléculaire ............................ 17 3.1.1.1 Domaines d'application de docking moléculaire ............ 18 3.1.1.2. Type de docking ............................................. 19 3.1.1.3. Les étapes de docking moléculaire ........... 19 3.1.1.4. Validation de docking moléculaire ........................................ 20 3.1.1.5. Fonction scoring ............................................. 21 3.1.1.6. Interactions ligand-protéine ................................ 22 3.1.1.7. Limites de docking moléculaire ............................................ 23 3.1.2. Docking inverse ................................................. 23 3.1.3. Poly-pharmacologie ............................ 26 3.1.4. Potentiel électrostatique moléculaire (PEM) ............ 26 3.1.5. Remplacement bioisostérique .................................. 27 3.1.6. ADME/Toxicité ...................................................................... 28 Références ................................ 29 1. Introduction ........................35 2. Acides aminés ................... 36 2.1. Classification des acides aminés ...................... 37 2.1.1. Acides aminés aliphatiques ....................................... 37 2.1.2. Acides aminés aromatiques .......................................... 37 2.1.3. Acides aminés contenant du sulfure........................ 38 2.1.4. Acide iminé ............ 38 2.1.5. Acides aminés polaires neutres ....................... 38 2.1.6. Acides aminés acides ............................... 39 2.1.7. Acides aminés basiques ................................ 39 3. Les protéines ..................... 41 3.1. Classification des protéines ............................. 41 3.1.1. Forme générale ..... 41 3.1.2. Fonctions biologiques ................................ 41 3.1.3. Structure des protéines .................................. 41 3.1.3.1. Structure primaire ............................... 42 3.1.3.2. Structure secondaire ....... 43 a. Hélice-α .............. 43 b. Feuillet plissé-β .. 44 c. Les tours ............. 45 3.1.3.3. Structure tertiaire ........ 45 3.1.3.4. Structure quaternaire .................. 45 3.2. Relation structure-fonction des protéines ................. 46 3.3. Synthèse des protéines . 48 4. Les enzymes ...................... 48 4.1. Cofacteur, Coenzyme et Groupe prosthétique ........................... 49 4.2. Le site actif .................. 50 4.3. Nomenclature et classification des enzymes ................. 50 4.4. Le mécanisme d'action des enzymes ..................... 52 4.4.1. Modèle de la clé-serrure ............................. 52 4.4.2. Modèle d'ajustement induit ................... 53 4.5. Activation enzymatique 53 4.6. Inhibition enzymatique 53 4.6.1. Types d’inhibition enzymatique.............................. 54 4.6.1.1. Inhibition réversible ................. 54 a. Inhibition compétitive ..................... 54 b. Inhibition non compétitive ....................... 55 c. Inhibition incompétitive ............................ 55 4.6.1.2. Inhibition irréversible ................. 55 Partie 02: Maladie de Parkinson (MP) 1. Introduction .......................................... 56 2. Epidémiologie de la MP ............................ 57 3. Symptômes ........................ 57 4. Etiologie de la maladie ...... 59 5. Traitement ......................... 62 Références ................................ 64 1. Introduction ....................... 71 2. Matériels et méthodes ... 73 2.1. Préparations de cibles et de ligands ......................... 73 2.1.1. Sélection des cibles 73 2.1.2. Préparation des ligands ........ 73 2.2. Protocole et validation de docking moléculaire ............. 75 2.3. La simulation dynamique moléculaire (DM) ................. 76 2.4. Le potentiel électrostatique moléculaire (PEM) ............... 77 2.5. Le remplacement bioisostérique .............. 77 2.6. Analyse des propriétés phisyco-chimiques et prédiction des propriétés ADME-T .......... 77 3. Résultats et discussion ... 79 3.1. Analyse du score énergétique et de poses........... 79 3.1.1. Les poses et les interactions des composés avec les résidus de site actif de la cible MAO-Bh (PDB ID : 2V5Z) .............................. 79 3.1.2. Les poses et les interactions des composés avec les résidus de site actif de la cible A2ARh (PDB ID : 3REY) ............................... 83 3.2. La simulation de la dynamique moléculaire .............. 86 3.2.1. Les propriétés thermodynamiques .................................. 86 3.2.2. Les propriétés de la dynamique structurelle ...................... 88 3.3. L'analyse quantitative du potentiel électrostatique moléculaire (PEM) . 90 3.4. Les analogues bioisostériques ........................ 92 3.5. Analyse des propriétés ADME-T et drug‑likeness .................. 93 3.5.1. Évaluation drug‑likeness ........................................ 93 3.5.2. Propriétés ADME ................................................... 94 3.5.3. Évaluation du risque de toxicité ................................... 95 3.6. L'étude comparative ............................................... 96 Références ..................................................... 100 Conclusion générale ............... 108 Annexes ................................... 110 |
| Type de document : | Thése doctorat |
| En ligne : | http://thesis.univ-biskra.dz/id/eprint/6810 |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| TCH/120 | CDROM | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
