| Titre : | In silico Investigation of several series of heterocyclic molecules for drug discovery |
| Auteurs : | Hind Yasmine Chennai, Auteur ; Ouassaf Mebareka, Directeur de thèse |
| Type de document : | Thése doctorat |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2024 |
| Format : | 1 vol. (94 p.) / ill., couv. ill. en coul / 30 cm |
| Langues: | Anglais |
| Langues originales: | Anglais |
| Mots-clés: | Alzheimer, acétylcholinestérase, HUP, e-pharmacophore, docking, ADMET, dynamique moléculaire, MM-PBS |
| Résumé : |
L'huperzine A (HUP) joue un rôle crucial dans le traitement de la maladie d'Alzheimer en améliorant la fonction cognitive grâce à une activité cholinergique accrue en tant qu'inhibiteur réversible de l'acétylcholinestérase (AChE). Malgré certaines limites observées dans les inhibiteurs de l'AChE, les recherches en cours restent consacrées à la recherche de traitements innovants et plus efficaces pour la maladie d'Alzheimer. Pour atteindre l’objectif de découvrir des analogues potentiels de l’HUP présentant des propriétés physicochimiques améliorées, des propriétés moins toxiques et une activité biologique élevée, de nombreuses méthodes in silico ont été appliquées. Basé sur le complexe acétylcholinestérase-ligand, un modèle epharmacophore a été développé. Par la suite, un criblage virtuel impliquant une collection de 1 762 composés naturels provenant de la base de données PubChem a été réalisé. Cette sélection a donné 131 composés présentant une compatibilité avec l'hypothèse pharmacophorique établie. Ces ligands sélectionnés ont ensuite été soumis à un docking moléculaire au sein du site actif du récepteur 4EY5. En conséquence, nous avons identifié quatre composés présentant des scores d’amarrage remarquables et une faible énergie de liaison libre à la cible. Ces quatre principaux composés, CID_162895946, CID_44461278, CID_44285285 et CID_81108419, ont été soumis à des simulations de prédiction et de dynamique moléculaire ADMET, donnant des résultats encourageants en termes de caractéristiques pharmacocinétiques et de stabilité. Enfin, la simulation de dynamique moléculaire, la matrice de corrélation dynamique croisée, le paysage d'énergie libre et les calculs MM-PBSA démontrent que deux ligands des ligands sélectionnés forment des complexes très résilients avec l'enzyme acétylcholinestérase avec une affinité de liaison significative. Par conséquent, ces deux composés sont recommandés pour des recherches expérimentales plus approfondies en tant qu’inhibiteurs possibles (AChE). |
| Sommaire : |
ACKNOWLEDGMENTS TABLE OF CONTENTS LIST OF FIGURES LIST OF TABLES LIST OF ABBREVIATIONS General Introduction…………………… …………..…………………………………………………. 1REFERENCES……………………………………………………….…………………………………3 CHAPTER I: The disease of Alzheimer, and the target (acetylcholinesterase) 1.Alzheimer 1.1.Introduction ………………………………………………………………………………….....….5 1.2.What is Alzheimer’s disease? …………………………………………………………………..…6 1.3.Symptoms……………………………………………………………………………………….....6 1.4.Stage......8 1.5.What Causes Alzheimer’s ?...9 1.6.Who gets Alzheimer’s disease? …………………………………………………….……...……....9 1.7.Diagnosis………………………………………………………………………… ..………………11 1.8.Treatment and support………………………………………………………...… .……………….12 1.9.Medications for congnitive symptoms……………………………………………...…………….14 2. Cholinesterase enzyme..16 2.1. Introduction…………………………………………………………...……..……………………16 2.2. Structural description of Acetylcholinesterase…………………………… ………….....………..16 2.3. Physiological role ..…………………………………… ………………………………...………..18 2.4. The active site and the catalytic triad………… ……………………………………..…..……….19 2.4.1. The esterase site…… ………………………………………………………………….…….….20 2.4.2. The anionic site…………… ……………………………………………………………..……..20 2.5. The peripheral site………………………… ……………………….……………………...…….21 2.6. AChE inhibitors…………………………………………….……….…………………..….……21 2.6.1. According to their origin…………………………………………………………..………...…21 2. 6.2. According to their mode of action…….………………………………………….….…….….21 3. Heterocyclic compound……………………………………………………………….……………25 3.1. Biological Activity of heterocyclic compounds………………… ….….……………..………….26 REFERENCES……………………………………………….……………………………………… .31 CHAPTER II: Virtual screening 1.Introduction………………………………………………...………………………….….…….…..392. Virtual in silico screening...…………………...……………………………………….………..….39 2.A. Virtual “ligand-based” screening ………………… ………………………..……….…...…...40 2.B. “Structure-based” virtual screening …………………………………………………..............….41 3. Virtual screening tools…………………………………………………………………....……...…45 3.1. The target…………………………………………………………………………………......…..45 3.2. chemical libraries........................................45 3.2.1. French National Chemical Library………………………….………………....……………….46 3.2.2. Pubchem……………………………………………………………………….……………..…46 3.2.3.Zinc……………………………………………………………………………….….……….…46 3.3. The program………………………………………………………………………….…………...46 4. Molecular Dynamics ……………………………………………………………………………….47 4.1.Dynamic cross-correlation matrices (DCCM..................................................……..……………..47 4.2.Binding free energy calculations………………………........................................…………..…..48 4.3.Free energy landscape (FEL)………………………… ........................................………………..49 REFERENCES……………………………………………………………………………………….53 CHAPETR III Identification of potent acetylcholinesterase inhibitors as new candidates for Alzheimer disease 1. Introduction…………………………………………………………...……………….…….… ...57 2. Materials and Methods…………………………………………………...…………………… …59 2.1.Data set………………………………………………………………………………………….59 2.2.Preparing the Ligand structure………………………………………………………….……… 60 2.3.Preparing the Protein Structure …………………………………………………..…………… 60 2.4.Receptor grid generation ………… ……………………………………………….……………60 2.5. Development of e-Pharmacophore Hypothesis……………………………………..………….61 2.6. Enrichment Calculations………………………………………………………….…………….61 2.7. Glide Ligand docking…………………………………………………………………………..62 2.8.Structure-based virtual screening……………………………………….……………………….63 2.9.In silico ADMET prediction……………………………………………………………………..63 2.10.Molecular Dynamics Simulation (MDS) ………………………………………………..……..64 2.11.Dynamic Cross-Correlation Matrix (DCCM) ………………………………………...………..65 2.12.Free energy landscape (FEL) …………………………………………………………………..66 2.13.Binding Free Energy Calculations……………………………………………………….……..66 3. Discussion…………………………………………………………………………….…………...67 4. Results and discussion………………………………………………………………...…………..69 4.1.Development of e-pharmacophore hypotheses………… ………………………………………..69 4.2.Enrichment Calculations………………………………………………………..………………..70 4.3.ScreeningE-Pharmacophore-based Virtual Screening…………………………………….…..…71 4.4.Glide Ligand docking………….……………………………………………………..……… …72 4.5.In silico ADMET predictions……………………………………………………...………… …78 4.6.MD Simulations…………………………………………………………………….…………...82 4.7.Dynamic cross-correlation matrix (DCCM) analysis…………………………………………… 86 4.8.Free energy landscape (FEL) ……………………………………………………………..……..87 4.9.Binding Free Energy Calculations……………………………………………………...………..89 5.Conclusions …………………………………………………………………………………..…… 92 REFERENCES……………………………………………………………………………………. |
| Type de document : | Thése doctorat |
| En ligne : | http://thesis.univ-biskra.dz/id/eprint/6574 |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| TCH/117 | Théses de doctorat | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
