| Titre : | Techniques de modélisation moléculaires appliquées à l’étude et l’optimisation des inhibiteurs de la portéine Bcl-2 |
| Auteurs : | Fatma BOUDAOUCHE, Auteur ; Imane Almi, Directeur de thèse |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2024 |
| Format : | 1 vol. (94 p.) / ill., couv. ill. en coul / 30 cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | QSAR, MLR, Bcl-2, Cancer, ADME |
| Résumé : |
Le présent travail propose une technique fiable, stable et prédictive de la relation quantitative structure-activité (QSAR) pour des séries de molécules anticancéreuses, élaborées à partir d'une base de données de 108 molécules inhibitrices de la protéine Bcl-2. Nous avons employé une approche in silico pour prédire les propriétés physicochimiques des molécules à l'aide de l'outil web SwissADME, afin de sélectionner les molécules en fonction de leur propriétés pharmacocinétique. Différents descripteurs moléculaires ont été calculés à l'aide de la plateforme web gratuite ChemDes. Le logiciel RapidMiner a été utilisé pour sélectionner les descriptions appropriées parmi 1135d'entre elles. L'ensemble des données a été soumis à des études statistiques (MLR) via le logiciel SPSS . Les modèles obtenus ont été validés par une méthode de validation interne. Une forte corrélation entre les valeurs des activités expérimentales et prédites a été observée, indiquant la fiabilité, la robustesse et la qualité de modèle obtenue. Ce modèle pourra être appliqué avec succès pour prédire les affinités des nouveaux composés, dont les données expérimentales sont indisponibles |
| Sommaire : |
I. 1. Partie 01 : Maladie du cancer --------05 I. 1.1. Introduction ---------------05 I. 1.2. Le cancer ------------------05 I. 1.2.1. La cellule cancéreuse ------------06 I. 1.3. Type de cancer ---------------------07 I. 1.3.1. Cancer du sein -------------------07 I. 1.3.2. Cancer de l’estomac --------------08 I. 1.3.3. Carcinome hépatocellulaire (le cancer du foie) ---------09 I. 1.3.4. Cancer de la prostate -------------------10 I. 1.4. Pathogenéses du cancer --------------------11 I. 1.4.1. Les risques liés aux comportements ------11 I. 1.4.1.1. Tabagisme --------11 I. 1.4.1.2. Alimentation -----11 I. 1.4.1.3. L'alcool ---------12 I. 1.4.2. Les risques liés à l’environnement ---------------12 I. 1.4.2.1. La pollution de l'air ----------12 I. 1.4.2.2. Les infections -----------------13 I. 1.4.3. Les risques liés à l’individu et son histoire ------------14 I. 1.4.3.1. L'âge avancé ----------14 I. 1.4.3.2. Les hormones ----------14 I. 1.4.3.3. Origine héréditaire ------14 III. 1.4.3.4. Maladies inflammatoires ou auto-immunes ------14 I. 1.4.3.5. Traitements ---------------15 I. 1.5. Les principales options thérapeutiques -------------15 I. 1.5.1. La chirurgie ----------------------15 I. 1.5.2. La radiothérapie ------------------16 I. 1.5.3. Les traitements médicamenteux du cancer -------------16 I. 1.5.3.1. La chimiothérapie -----------------16 I. 1.5.3.2. L'hormonothérapie -----------------16 I. 1.5.4. Médecine de précision ---------------17 I. 1.5.4.1. Thérapies ciblées et immunothérapie spécifique -------17 I. 2. Partie 02 : La famille des protéines BCL-2 -----------------18 I .2.1. Introduction -------------------18 I .2.2. Le cycle cellulaire -------------------------18 I .2.2.1. Les phases du cycle cellulaire ------------19 I .2.3. La famille des protéines BCL-2 --------------24 I .2.3.1. Classification des protéines de la famille Bcl-2 ---------------25 I .2.3.1.1. Les protéines anti-apoptotiques ------------------------------25 I .2.3.1.2. Les protéines pro-apoptotiques multi-domaines ----------------26 I .2.3.1.3. Les protéines pro-apoptotiques à BH3 -------------------------26 I .2.4. Structure et Localization ------------27 I .2.5. Implication de la famille Bcl-2 dans la cancer ----------------28 CHAPITRE 02 : LES TECHNIQUES DE MODELISATION MOLECULAIRE II .1. Introduction ---------------------36 II .2. Le criblage virtuel --------------37 II .2.1. Criblage virtuel « ligand-based » ------39 II .2.1.1. Recherche de similarité --------------39 II .2.1.2. Modèles pharmacophoriques « ligand-based ..........40 II .2.1.3. Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) « ligand-based » --40 II .2.1.3.1. Les étapes principales pour la construction du modèle QSAR -----42 II .2.1.3.1.1. Collecte et traitement de l’ensemble des données -------42 II .2.1.3.1.2. Génération sur les Descripteurs moléculaires -------43 II .2.1.3.1.3. Sélection des descripteurs -------------------------44 II .2.1.3.1.4. Construction du modèle QSAR ------------------------45 A. Méthodes Statistiques -----------45 A .1. La régression linéaire multiple (RLM) --------------45 A .2. Régression des moindres carrés partiels (PLS) ------46 A .3. Régression non linéaire multiple (RNLM) --------------- 46 B. Test de la signification globale des methodes statistiques --- 47 B .1. Coefficient de détermination R² --------------------47 B .2. Coefficient de détermination ajusté R2 adj ---------47 B .3. L’erreur quadratique moyenne « MSE » et l’erreur typerésiduel « s » ---------------47 B .4. Le test de Fisher F --------------------48 II .2.1.4. Validation du modèle QSAR ---------49 II .3.1.4.1. Validation interne --------------49 A. Validation croisée ------------------------49 B. Y-randomisation ---------------------------50 II .3.1.4.2. Validation externe ------------- 51 II .2.1.5. Domaine d’applicabilité -----------51 II .2.2. Criblage virtuel « structure-based » ------------52 II .2.2.1. Sélection d’un site de liaison ----------------52 II .2.2.2. Prédiction du site de liaison -----------------52 II .2.2.3. Modèles pharmacophoriques « structure-based » ---------------52 II .2.2.4. La relation quantitative structure activité (3D-QSAR) -------53 II .2.2.5. La conception de novo ---------------53 II .2.2.6. Méthodes de docking -----------------54 II 3.2.6.1. Types du Docking moléculaire -------55 A. Docking avec ligand rigide ---------55 B. Docking avec ligand flexible -------56 C. Docking semi-flexible --------------56 II .3 Les propriétés ADME -------------56 CHAPITRE 03 : RESULTATS ET DISCUSSION III .1. Introduction --------------64 III .2. Matériels et méthodes -----65 III .2.1. Ensemble de données -----65 III .2.2. Calculs des descripteurs ------------76 III .2.3. Séléction des descripteurs ----------77 III .2.4. Développement de modèle QSAR --------79 III .2.5. Validation de modèle QSAR -----------81 Conclusion générale --------87 |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/635 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
