| Titre : | Elucidation de différents types d’interaction entre une cible cancéreuse et une nouvelle classe des dérives de chalcone : Approches de Docking/dynamique moléculaire, Bio-isostéres and ADME. |
| Auteurs : | Manar Chaibai,, Auteur ; Ismail Daoud , Directeur de thèse |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2024 |
| Format : | 1 vol. (94 p.) / ill., couv. ill. en coul / 30 cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | Dérivés de chalcone, Cancer de sein et de foie, Docking/dynamique moléculaire, Remplacement bioisostérique, ADME-T. |
| Résumé : |
Les récepteurs ERα (Pdb ID : 3ERT) et Vegfr2 (Pdb ID : 1YWN) sont utilisés comme cibles clés de cancer de sein et foie, respectivement. Récemment, le potentiel inhibiteur à double cible des deux cellules MCF-7 et HepG2 d'une nouvelle série de dérivés de chalcone a été établi dans des résultats expérimentaux. Par conséquent, la présente étude examine les interactions entre 18 composés de cette série avec les cibles ERα (Pdb ID : 3ERT) et Vegfr2 (Pdb ID : 1YWN) en utilisant différentes techniques de modélisation moléculaire pour étudier le mode des interactions formées et la stabilité des complexes formés. Une étude de docking moléculaire a révélé que les composés L11 et L14 présentaient une forte affinité avec le site actif de cible ERα (score S : -8.02 et -7.72 kcal/mol, respectivement) et que les deux composés L1 et L14 avait aussi une forte affinité avec le site actif de la cible Vegfr2 (score S : = -7.13 et -7.14 kcal/mol, respectivement), et la stabilité des complexes étudiés a été confirmée lors de simulations DM. En outre, l’approche de remplacement bioisostérique a été appliquée avec succès pour concevoir deux nouveaux analogues de chaque composé présentant des faibles scores énergétiques. De plus, les résultats ADME-T et Drug-likeness ont révélé les propriétés pharmacocinétiques et la biodisponibilité prometteuses de ces composés. Ainsi, les composés L1, L11, L14 et leurs analogues peuvent faire l’objet d’analyses et d’optimisations plus approfondies afin de concevoir de nouveaux inhibiteurs anticancers. |
| Sommaire : |
Introduction Générale....1 I Modélisation Moléculaire ....5 I.1 Introduction . . . . .5 I.2 Méthodes de la modélisation moléculaire . . . . .5 I.2.1 Méthodes Quantiques MQ . . . . . . .6 I.2.1.1 Equation de SHRODINGER . . . . . .6 I.2.1.2 La théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) . . . . . . .7 I.2.2 Les méthodes Ab initio ’HF’ . . . . . . .7 I.2.3 Les méthodes semi-empirique . . . . . . .8 I.2.4 Les méthodes non quantiques : « Méthodes empirique » . . . .9 I.2.4.1 Le champ de force . . . . . . . 10 I.2.4.2 Les différentes formes d’énergie . . . . . . . . 11 I.2.5 Différents champs de force en mécanique moléculaire . . . . .14 I.3 La dynamique moleculaire . . . . . 14 I.3.1 Principe de DM . . ...15 I.3.2 Le protocole typique de simulation de dynamique moléculaire contient . . . . 15 I.3.3 Applications de la dynamique moléculaire . . . . . . 16 I.4 Docking Moléculaire . . . . .16 I.4.1 Définition de docking moléculaire . . . . . . .16 I.4.2 L’intérêt de docking moléculaire . . . . . . . 16 I.4.3 Différents types de docking moléculaire . . . .17 I.4.3.1 Docking rigide . . . . . . . . . 17 I.4.3.2 Docking Flexible . . . . . . . . 18 I.4.3.3 Docking semi-flexible . . . . . .18 I.4.4 Les étapes de Docking moléculaire . . . . .18 I.4.5 Programmes de docking moléculaire : . . . .18 I.5 ADME/TOX . . . . . .19 I.5.1 Absorption . . .. 19 I.5.2 La distribution . . . . . .20 I.5.2.1 Liaison avec les protéines plasmatiques . . . . . . . .21 I.5.2.2 Le volume de distribution . . . . . .21 I.5.3 Métabolisme (biotransformation) . . . . 21 I.5.4 Elimination . . . . . . . . . .22 I.5.4.1 Notion de temps de demi de vie des médicaments . . . . 22 I.5.4.2 La clairance . . 23 I.5.5 Toxicité . . . . . 23 I.6 Bioisostères . . . . . .23 I.6.1 Classification des bioisostéres . . .24 I.6.2 L’objective de Bioisostéres . . . . .25 II Partie A : Les Acides Aminés, Enzymes Et Protéines......33 II.1 Introduction . . . . . . . .33 II.2 Les Acides Aminées . . . . .33 II.2.1 Déffinition des acides aminés . . . . . . . . . . .33 II.2.2 Classification des principaux acides aminés . . . .34 II.2.2.1 Acides aminés non polaires . . . . . . . . . .34 II.2.2.2 Acides aminés polaires, non chargés . . . . . 34 II.2.2.3 Acides aminés acides . . . . . . . 34 II.2.2.4 Acides aminés basiques . . . . . . 35 II.2.3 Propriétés Physiques des AA . . . .. 36 II.2.3.1 Solubilité . . . . . . . . . .36 II.2.3.2 Absorption dans l’UV . . . . .36 II.2.3.3 Stéréo-isomérie . . . . . . . 36 II.2.3.4 Pouvoir rotatoire . . . . . . 36 II.2.3.5 Propriétés d’ionisation . . . 36 II.2.4 Rôle des acides aminés . . . . .37 II.3 Les enzymes . . . . . . . . . . . 37 II.3.1 Déffinition d’un enzyme . . . . 37 II.3.2 Nomenclature des enzymes . . . .37 II.3.2.1 Les oxydoréductases . . . . . 38 II.3.2.2 Les Transférases . . . . . . .38 II.3.2.3 Les hydrolases . . . . . . . .38 II.3.2.4 Lyases . . . . . . . . . . . .38 II.3.2.5 Les isomérases . . . . . . . .39 II.3.2.6 Les ligases . . . . . . . . . 39 II.3.3 Notions de spécificité . . .. . 39 II.3.3.1 Le site actif . . . . . . . . 40 II.3.3.2 Complexe Enzyme-Substrat E-S . . . .41 II.3.3.3 Cinétique enzymatique . . . . . . ..41 II.3.3.4 Cofacteurs . . . . . . . . . . . . .42 II.3.4 Facteurs influençant la vitesse des réactions enzymatiques . . . . . . . . . . .42 II.3.4.1 La température . . .42 II.3.4.2 Le pH . . . . . . . 43 II.3.4.3 La concentration d’enzyme . . . . . . . . 43 II.3.4.4 La concentration du substrat . . . . . . .44 II.3.5 Inhibition enzymatique . . . . . . . . . . .44 II.3.5.1 Inhibiteurs réversibles . . . . . . . . . 44 II.3.5.2 Les inhibiteurs irréversibles . . . . . . 45 II.4 Les protéines . . . . . . . . . 46 II.4.1 Définition des protéines . . . . . . 46 II.4.2 Structure général des protéines . . .46 II.4.2.1 Structure primaire . . . . . . . . 46 II.4.2.2 Structure secondaire . . . . . . . 47 II.4.2.3 Structure tertiaire . . . . . . . .49 II.4.2.4 Structure quaternaire . . . . . . .49 II.4.3 Rôle des protéines . . . . . . . . . 50 II.4.4 Notion de holo et hétéro protéines . . . . . .50 Partie B : Le Cancer, le cancer de sein et de foie...55 II.1 Introduction . . . . . 55 II.2 Cancer . . . . . . . . 55 II.2.1 Définition de cancer . . . . . . . . . . . .55 II.2.2 Les principales causes de cancer . . . . . .56 II.2.2.1 Les causes professionnel, pharmaceutique et tabac . . . . . . . . 56 II.2.2.2 Les causes virales . . . . . . .56 II.2.2.3 Facteurs naturels et agents infectieux non viraux . . . . . . . 56 II.2.3 Le cancer de sein . . . . . 59 II.2.3.1 La définition de cancer de sein . . . .59 II.2.3.2 Les causes de cancer de sein . . . . . 60 II.2.3.3 Les symptômes de cancer de sein . . . .61 II.2.3.4 Les stades de cancer de sein . . . . . 61 II.2.3.5 Gestion de cancer de sein . . . . . . .61 II.2.4 Le Cancer de foie . . . . . .62 II.2.4.1 Définition de Cancer de foie . . . .62 II.2.4.2 Les cause de cancer de foie . . . . 63 II.2.4.3 Notions de base . . . . . . . .63 II.2.4.4 La prévention . . . . . . . . .64 II.2.4.5 Les symptômes de cancer de foie . . . . .64 II.2.4.6 Le diagnostic de cancer de foie . . . . .65 II.2.4.7 Le traitement de cancer de foie . . . . .65 II.3 Les cibles des cellules cancéreuses pour les deux types de cancer étudiés, le cancer de sein (MCF-7)et de foie(HepG2) ..68 II.3.1 Les cellules cancéreuse de cancer de sein (MCF-7) . . . . ...68 II.3.2 Les cellules cancéreuses de cancer de foie (Hep-G2) . . . . .68 II.3.3 La pharmacodynamique........68 II.3.4 Le mécanisme d’actions des cellules cancéreuses . . . .68 IIIRésultats et discussion......75 III.1 Introduction . . . . . . . . . . 75 III.2 Méthodes et Matériels . . . . . .77 III.2.1 Préparation et optimisation des enzymes et des ligands . . . . .77 III.2.1.1 Préparation et optimisation des enzymes . . . . . .77 III.2.1.2 Préparation des ligands . . . 78 III.2.2 Docking moléculaire . . . . . . 79 III.2.2.1 Le protocole de docking moléculaire . . . . . . . . 79 III.2.2.2 Résidus de site actif pour les deux cibles . . . . .79 III.2.2.3 Validation de la méthode . . . . . 80 III.2.3 Dynamique moléculaire . . . . . . . .80 III.2.4 Transformation bioisostérique . . . . . . . .80 III.2.5 Prédiction ADME-T et propriétés physico-chimiques . . . . .81 III.3 Résultats et discussion . . . . . . . 81 III.3.1 Analyse de docking moléculaire . ...81 III.3.1.1 Energie et interactions entre les composés (L1-L18) avec les résidus de site actif desdeux enzymes 3ERT et 1YWN ... 81 III.3.1.2 Interaction entre les composés L1-L18 et les résidus de site actif de l’enzyme 3ERT.... 81 III.3.1.3 Interaction entre les composés L1-L18 et les résidus de site actif de l’enzyme 1YWN.... 84 III.3.2 Analyse de dynamique moléculaire . . . . .88 III.3.2.1 Stabilité des complexes 3ERT-L11 et 3ERT-L14 . . . .88 III.3.2.2 Stabilité des complexes 1YWN-L1 et 1YWN-L14 . . . . 89 III.3.3 Remplacement bioisostéres . . . .90 III.3.4 Propriétés d’ADME/Tox . . . . . .91 III.3.4.1 Les propriétés physico-chimiques . . . . .92 III.3.4.2 Les propriétés ADME-Tox . . . . .93 Conclusion Générale.....98 |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/623 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
