| Titre : | Etude de l’inhibition de l’Acétylcholinestérase et le Butyrylcholinestérase par les méthodes de la modélisation moléculaire |
| Auteurs : | Sonia Toumi, Auteur ; Ismail Daoud , Directeur de thèse |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2023 |
| Format : | 1 vol. (93 p.) / ill., couv. ill. en coul / 30 cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | Maladie d’Alzheimer, AChE/BuChE, Dérivés des carbamates, Docking/Dynamique moléculaire, ADME-T, Bio-isostére, |
| Résumé : |
La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie dégénérative et un type de démence qui provoque des troubles de la mémoire, de la pensée et du comportement ayant un retentissement sur la vie quotidienne des patients. Jusqu’à présent, aucun traitement curatif n’existe pour soigner cette maladie. Notre travail consiste à étudier les interactions entre une série des molécules nouvellement synthétisés (dérivés de des carbamates de salicylanilide-N-monosubstitués et de 4chlorophényl-N- monosubstitués) et deux enzymes: l’AChE et le BuChE impliquées dans la maladie d`Alzheimer en utilisant deux méthodes de la modélisation moléculaire (docking moléculaire et dynamique moléculaire) et un calcul des propriétés ADME-T et le remplacement bioisostére. Tout d'abord, la discussion des résultats de docking moléculaire basée sur trois paramètres : énergie de score, RMSD et les types d'interactions formées entre ligands et résidus de sites actifs des cibles étudiées. Ensuite, la dynamique moléculaire a été utilisée pour étudier la stabilité des meilleurs complexes obtenus par le docking moléculaire. L’analyse des résultats obtenus montre que les ligands L3 et L4 sont des inhibiteurs puissants de l'enzyme de l’AChE et les ligands L8 et L19 de l'enzyme de BuChE. En plus, le calcul des propriétés ADME-T confirme que ces ligands respectent les règles : Lipinski, Veber et Egan, ceci nous a permet de les sélectionner comme étant probablement lesmeilleurs candidates pour l’inhibition des deux enzymes: l’AChE et le BuChE. |
| Sommaire : |
Introduction générale ... 1 Les références .... 3 Chapitre I : les méthodes de la modélisation moléculaire I. Introduction....... 4 II. Méthodes de la modélisation moléculaire ... 4 II.1 Les méthodes quantiques ..... 5 II .1.1 La méthode de Hückel ..... 5 II.1.2 Les Méthodes ab-initio .... 6 a. La méthode de Hartree-Fock ...... 6 b. La méthode post-Hartree-Fock .... 6 II.1.3 la méthode de la Théorie de La fonctionnelle de la densité (DFT) ..... 7 II.1.4 les méthodes semi-empirique .... 7 II.2 Mécanique moléculaire ..... 8 II.2.1 Principe de la mécanique moléculaire .... 9 II.2.2 Champ de force. ..... 9 II.2.3 La fonction d’énergie potentielle .... 10 II.2.4 Les différentes énergies ..... 11 a. Energie d'interaction entre les atomes liés ..... 11 b. Énergie d'interaction entre les atomes non liés .... 12 II.2.5 Minimisation de l’énergie ...... 13 II.3 Amarrage moléculaire ..... 14 II.3.1 Le principe de docking moléculaire ..... 15 II.3.2 Les outils de docking moléculaire ..... 15 a. Les ligands ..... 15 b. Le récepteur .... 16 II.3.3 Les type de docking moléculaire .... 16 II.3.4 Programmes de docking moléculaire .... 16 II.3.5 Protocole générale de docking moléculaire .... 16 II.4 Dynamique moléculaire ..... 17 II.4.1 le Principe de dynamique moléculaire .... 17 II.4.2 Calcul de dynamique moléculaire .... 18 II.4.3 Applications de DM ...... 18 II.5 Les propriétés ADME .... 19 II.5.1 La pharmacocinétique ..... 19 a. Absorption ......19 b. La Distribution .... 20 c. Métabolisme ou biotransformation du médicament .. 20 d. Elimination .. 21 II.6 Bio-isostère .... 22 II.6.1 classification de bio-isostère ... 22 II.6.2 Paramètres affectés par la substitution bio-isostérique .... 23 II.6.3 Remplacement bio-isostérique: pourquoi?... 23 III. Les références ... 24 Chapitre II : Partie (A) : Protéines, Enzyme et Acide aminé I. Introduction.... 31 II. Les protéines ....... 31 II.1 La définition des protéines ....... 31 II.2 La liaison peptidique............ 32 II.3 Structure générale des protéines ... 32 II.3.1 Structure primaire .... 32 II.3.2 Structure secondaire ... 33 a. Les hélices alpha (α) ... 33 b. Les feuillets β .... 34 II.3.3 Structure tertiaire .......... 34 II.3.4 Structure quaternaire .... 35 II.4 Classification des protéines ..... 36 II.4.1 Classification en fonction de la composition ... 36 II.4.2 Classification selon leur forme globale .... 36 II.5 Rôle des protéines ..... 36 III. Les enzymes.... 37 III.1 Définition... 37 III.2 Nomenclature ... 37 III.3 Classification des enzymes ... 38 III.4 Notions de spécificité .... 38 III.5 Le site actif ..... 39 III.6 Cofacteurs........ 40 III.7 Complexe Enzyme-Substrat ..... 40 III.8 Inhibition enzymatique ..... 41 III.8.1 Inhibiteurs réversibles ...... 41 a. Inhibiteurs compétitifs ... 42 b. inhibiteurs non compétitifs ou mixte ... 42 c. inhibiteurs incompétitifs ..... 43 IV. Les acides aminés ...... 43 IV.1 Définition des acides aminés ..... 43 IV.2 classification des principaux acides aminés ... 44 IV.2.1 Polaires chargés .... 44 IV.2.2 Polaires non chargés ..... 44 IV.2.3 Non polaires ......... 45 IV.2.4 Les acides aminés aux propriétés particulières ..... 45 V.3 Rôle des acides aminés ...... 45 V.4 Domaines d’utilisation des acides aminés ..... 46 V. Les références ..... 47 Partie (B) : Maladie d’Alzheimer I. Introduction ...... 50 II. Généralités .... 50 II.1 Définition de la maladie d’Alzheimer ....... 50 II.2 Histoire de la maladie ... 51 III. physiopathologie de la maladie d’Alzheimer ..... 52 IV. Les signes d’alerte chez les sujets atteints de la MA..... 54 V. Les stades de la maladie d’Alzheimer ..... 55 VI. Diagnostic....... 56 VII. Les facteurs de risques ...... 56 VIII. Traitement de la maladie d’Alzheimer .... 57 VIII.1 Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase .... 57 VIII.2 Mécanisme .. 58 IX. Les références ..... 59 Chapitre III : Résultats et Discussion I. Introduction... 61 II. Méthodes et Matériels ... 63 II.1. Préparation et optimisation des enzymes et des ligands..... 63 II.1.1. Préparation et optimisation du modèle .... 63 II.2. Préparation des inhibiteurs ..... 64 II.3 Le processus de docking moléculaire .... 66 II.3.1 Etapes du Docking Moléculaire .... 66 II.3.1.1 Principe .... 66 II.3.1.2 Structure de l’enzyme ..... 66 II.4 Simulation de la dynamique moléculaire ....... 67 II.5 Bioisostére ... 67 II.6 Propriétés ADME-T ... 68 III. Résultats et discussion .... 68 III.1. Simulation de docking moléculaire .... 68 III.1.1. Interaction : AChE–Ligands (enzyme 1 : 4EY7) .... 68 III.1.2. Interaction : BuChE –Ligands (enzyme 2 :4BDS).. 73 III.2. Dynamique moléculaire .... 78 III.2.1 Interaction : AChE–Ligands (PDB: 4EY7) .... 79 III.2.2 Interaction : BuChE –Ligands (PDB :4BDS) .. 81 III.3. Replacement bioisostérique ... 83 III.4. Évaluation des propriétés ADME ... 84 III.4.1 Propriétés physico-chimiques ... 84 III.4.2 Propriétés pharmacocinétiques ... 85 IV. Les références .... 87 Conclusion générale ... 93 |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/590 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
