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Etude in silico des propriétés antiprolifératives de certains dérivés d’évodiamine.

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Titre :	Etude in silico des propriétés antiprolifératives de certains dérivés d’évodiamine.
Auteurs :	Meriem Wafa Bourezg, Auteur ; Ismail Daoud , Auteur
Type de document :	Monographie imprimée
Année de publication :	2023
Format :	1 vol. (113 p.) / ill., couv. ill. en coul
Langues:	Anglais
Langues originales:	Anglais
Mots-clés:	Cancer gastrique, 2W1G/6GVF, Dérivés d’évodiamine, Simulations Docking/Dynamique Moléculaire, ADME, Interactions, Remplacement bioisostérique.
Résumé :	Les PI3-kinase alpha (PI3Kα) et Aurora Kinase A (AURKA) sont des cibles moléculaires prometteuses récemment étudiées pour le développement de thérapies contre le cancer gastrique. Cette recherche se concentre sur l'étude des propriétés cytotoxiques des dérivés d'évodiamine sur les lignées cellulaires tumorales 2W1G et 6GVF en utilisant des différentes méthodes de chimie computationnelle, notamment la simulation docking/dynamique moléculaire et la prédiction ADME. De plus, une approche de remplacement bioisostérique a été utilisée pour optimiser les propriétés pharmacologiques des composés étudiés et améliorer leur activité antitumorale, tout en réduisant les effets indésirables. Une étude de docking/dynamique moléculaire a été réalisée sur une série de vingt-et-un dérivés d'évodiamine avec les enzymes 2W1G et 6GVF. Sept meilleurs inhibiteurs ont été identifiés en fonction de leurs scores d'énergie libre. Ces molécules forment des complexes stables avec les deux enzymes en établissant plusieurs interactions avec les résidus des sites actifs, notamment des liaisons H-donneur, H-accepteur et des interactions de type Pi-H et pi-cation. Finalement, l’étude Drug-likeness et la prédiction des propriétés ADME ont révélé que les ligands étudiés présentent une bonne biodisponibilité orale, Selon les résultats du docking moléculaire et des propriétés ADME, le composé L28 semble être le meilleur candidat médicamenteux.
Sommaire :	Liste des tableaux Liste des figures Liste des abréviations Introduction générale ... 1 Référence .... 3 Chapitre I : Le Cancer et les médicaments antiprolifératifs Partie 01 : Généralités sur le cancer I. Introduction ... 4 II. Définition d’un cancer .... 5 III. Les Etapes de la carcinogenèse ... 6 IV. Cancer Gastrique ... 7 IV.1 Types de cancer gastrique ..... 8 IV.2 Facteurs de risque ....... 10 IV.2.1 . Facteurs génétiques .... 10 IV.2.2 Les facteurs environnementaux .... 10 a. Facteurs alimentaires ...... 10 b. Le tabac et alcool ...... 11 c. L’infection à Helicobacter pylori...... 11 d. Virus d'Epstein-Barr (EBV) ...... 12 IV.2.3 . Autre Facteurs étiologiques .... 12 IV.3 Classification et stades du cancer gastrique ... 12 IV.3.1 Classification de l’OMS .... 12 IV.3.2 Classification de Lauren... 13 IV.3.3 Classification tumeur-node-métastase (TNM) ..... 14 IV.3.4 Classification de BORMANN .... 16 IV.4 Stades du cancer gastrique .... 16 IV.5 Anatomopathologie du cancer gastrique .. 16 a. Macroscopie ..... 17 b. Microscopie ..... 19 IV.6 Diagnostic... 19 2 IV.6.1 Signes et symptômes ... 19 IV.6.2 Stratégie diagnostique ..... 19 a. Examen Endoscopie avec biopsies .... 19 b. Examen radiographique gastro-intestinal ...... 20 IV.7 Traitements du cancer de l’estomac ....... 20 IV.7.1 Traitement chirurgical .... 20 IV.7.2 Chimiothérapie .... 21 IV.7.3 Radiothérapie .... 21 IV.7.4 Radio chimiothérapie ..... 21 V. Généralités sur l’enzyme kinases ... 22 V.1 Définition ...... 22 V.2 Types de protéines kinases .... 22 VI. phosphoinositide 3-kinase alpha PI3Kα ...... 23 VI.1 Génialité sur Phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks) .... 23 VI.1.1 Les différentes classes de PI3K ....... 23 VI.2 La PI3Kα de classe I dans les pathologies cancéreuses..... 24 VI.2.1 Structure de PI3Kα .... 24 VII. Aurora Kinase A (AURKA) .... 25 VII.1 Généralité sur Aurora Kinase .... 25 VII.1.1 Types de kinases Aurora ..... 25 VII.2 Aurora Kinase A (AURKA) ..... 26 VII.2.1 Fonction de l'AURKA dans le cancer gastrique.... 27 VII.2.2 Structure d'AURKA Kinase ..... 27 3 PARTIE 02 : Généralités sur les dérivés d’evodiamine I. Introduction ... 28 II. L’activité anti-tumorale ..... 28 Références bibliographiques Chapitre II : Méthodes de chimie computationnelle utilisées I. Introduction ...... 39 II. Méthode de la modélisation moléculaire II.1 Méthodes quantiques..... 40 II.1.1 Equation de Schrödinger .... 40 II.1.2 L'approximation de Born-Oppenheimer .... 41 II.1.3 La théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) ...... 41 II.1.4 Les bases d’orbitales ....... 42 II.1.5 L’approximation Orbitale et la théorie de Hartee-Fock... 42 II.2 Les méthodes de calcul semi-empiriques ..... 43 II.2.1 Les méthodes semi-empiriques les plus courantes ..... 43 II.3 Les méthodes de calcul empiriques (non Quantiques) ..... 44 II.3.1 La mécanique moléculaire ... 44 II.3.1.1 Champ de force en mécanique moléculaire .... 45 II.3.2Ladynamiquemoléculaire...... 45 II.3.2.1 Calcul de la Dynamique Moléculaire... 46 II.3.3 Docking Moléculaire ... 46 II.3.3.1 Principe de docking............ 47 II.3.3.2 Les types de Docking .. 47 II.3.3.3 Protocole Générale de Docking ... 48 II.3.3.4 Les logiciels de docking ..... 59 III. Propriétés ADME ... 50 III.1 La pharmacocinétique ..... 50 a. Absorption....... 50 b. Distribution ......... 51 c. Métabolisme ..... 51 d. Elimination ..51 Références bibliographiques CHAPITRE III: Résultats et discussions I. Introduction..... 57 II. Matériel et Méthodes ... 58 II. 1. Base de données biologiques .... 59 II. 2. docking moléculaire....... 60 II. 2.1.1. Préparation des ligands .... 60 II. 2.1.2. Propriétés des ligands .... 62 II. 2.2. Préparation des cibles biologiques (enzymes).... 63 II. 3. Dynamique moléculaire ... 70 II. 4. L’étude in silico des propriétés ADME .... 70 II. 4.1. Programme swissADME ..... 71 II. 4.2. Paramètres ADME utilisés .... 71 III. Résultats et discussion..... 73 III. 1. Docking moléculaire....... 73 III. 1.1 Cas de l’enzyme 2W1G ..... 74 III. 1.2 Cas de l’enzyme 6GVF ..... 79 III. 2. Simulation par la dynamique moléculaire ..... 82 III. 2.1. Interaction : Ligand-site actif (enzyme 1 :2W1G) ... 82 III. 2.2. Courbes de dynamique moléculaire du top 8 ligands liés à la protéine 2W1G..... 86 III. 2.3. Interaction : Ligands-site actif (enzyme 2 :6GVF) .... 88 III. 2.4. Courbes de dynamique moléculaire du top 4 ligands liés à la protéine 6GVF ..... 90 IV. Évaluation des propriétés ADME et évaluation de Druglikeness .... 91 V. Remplacement bioisostères ....... 94 V. 1. Propriétés des ligands ....... 97 V. 2. Résultats et discussion .... 97 V. 2.1. Docking moléculaire ...... 97 V. 2.2. Simulation par la dynamique moléculaire...... 101 V. 2.2.1. Interaction : Ligand-site actif (enzyme : 2W1G) ...... 101 5 V. 2.2.2. Courbes de dynamique moléculaire du top6 ligands liés à la protéine2W.... 104 V. 3. Évaluation des propriétés ADME et évaluation de Druglikeness .... 105 Références bibliographiques Conclusion Générale.....113
Type de document :	Mémoire master

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