| Titre : | Approche structure/activité pour la prédiction des propriétés antiprolifératives de certains dérivés de phtalimido-1,3-thiazole |
| Auteurs : | Bensahbane Imane, Auteur ; Sayah Lembarek Hayat, Auteur ; Nadjib Melkemi, Directeur de thèse |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2022 |
| Format : | 1 vol. (123 p.) |
| Langues: | Français |
| Mots-clés: | Leucémie lymphoblastique aigue LLA, MOLT-4, TOLEDO, Docking/dynamique moléculaire, QSAR, ADME. |
| Résumé : |
NT5C2 (la 5'-nucléotidase cytosolique II) et le domaine kinase ABL1 sont des cibles moléculaires prometteuses qui ont récemment fait l'objet d'une immense attention pour le développement de thérapies contre la leucémie. Dans ce travail de recherche, une étude des propriétés cytotoxiques des dérivés de phtalimido-1,3-thiazole envers les lignées cellulaires tumorales MOLT-4 et TOLEDO a été réalisée par une combinaison de différentes méthodes de chimie computationnelle à savoirs : la simulation docking/dynamique moléculaire, la prédiction ADME et QSAR. Une étude par docking/dynamique moléculaire a été réalisée sur une série de vingt-deux dérivés de phtalimido-1,3-thiazole avec deux enzymes 6DDQet 4WA9. Douze meilleurs inhibiteurs ont été identifiés sur la base de leurs scores d'énergie libre. Ces molécules forment des complexes stables avec les deux enzymes. Plusieurs interactions sont établaient entre ces molécules et les résidus des sites actifs à savoir : les liaisons H-donneur, H-accepteurs et les interactions de type Pi-H. Une étude quantitative de la relation structure/activité a été appliquée sur la même série de composés en utilisant la méthode de régressions linéaires multiples (RLM). Deux modèles QSAR ont été développés pour les deux activités cytotoxiques envers les deux lignées cellulaires MOLT-4 et TOLEDO. La prédiction des modèles obtenus a été confirmé par la méthode de validation croisée LOO. Une forte corrélation a été observée entre les valeurs expérimentales et prédites des deux activités biologiques ce qui indique la validité et la qualité prédictive des modèles QSAR obtenus. |
| Sommaire : |
Introduction générale…………………………………………………………………… 1 Références………………………………………………………………………………. .3 CHAPITRE.I Le cancer et les médicaments antiprolifératifs Partie 1 : Généralités sur le cancer 1. Introduction ……………………………………………………………………… 5 1.1.Définition ………………………………………………………………………… 5 1.2.Classification ……………………………………………………………………. 6 1.3.Les causes du cancer ……………………………………………………………. 7 1.4.La cancérogénèse ……………………………………………………………… 8 2. La leucémie…………………………………………………………………….. 10 2.1. La leucémie lymphatique aigue (LLA) ………………………………………… 11 2.2.. Le Diagnostic ………………………………………………………………… 11 2.3. Les symptômes ……………………………………………………… ……… 12 2.4. Les Causes de la leucémie LLA……………………………………………… 12 2.5.. Les classifications d’ALL …………………………………………………… . . 14 2.6.. Développement des leucémies lymphoblastiques aiguës …………………. . 15 2.7. Le traitement général d’ALL ………………………………………………. 18 3. Qu’est-ce que NT5C2 ………………………………………………………… ... 19 3.1.. Le rôle physiologique de la nucléotidase II cytosolique (NT5C2) dans la santé…. 19 3.2. . L’activité aberrante de NT5C2 dans la maladie humaine…………………………. 20 3.3.. Développement des inhibiteurs de NT5C2 ……………………………………… 20 4. Le gène BCR-ABL / chromosome Ph1…………………………………………… 21 4.1.Le développement des inhibiteurs de BCR-ABL………………………………… 22 Partie 2 : Généralités sur les dérivés de phtalimido-1.3-thiazole 1. Introduction……………………………………………………………………… 24 2. Les thiazoles ……………………………………………………………………... 25 2.1. activité anti-tumorale ………………………………………………………………. 25 3. Les phtalimides………………………………………………………………….. 25 3.1. l’activité anti-tumorale ……………………………………………………………. 26 4. 1.3-thiazole ……………………………………………………………………… 27 Références bibliographiques……………………………………………………….…. 28 CHAPITRE.II Méthodes de chimie computationnelle utilisées 1. Introduction …………………………………………………………………….. 36 2. Les méthodes de calcul semi-empirique………………………………………. 37 3. Les méthodes empiriques ……………………………………………………… 38 3.1.La mécanique moléculaire …………………………………………………….. 38 3.1.1. Champ de force en mécanique moléculaire …………………………… 38 3.2. La dynamique moléculaire ………………………………………………… 39 3.2.1. Calcul de la Dynamique Moléculaire :………………………………….. 40 4. Application aux études structure – activité………………………………………. 41 4.1.Le Docking moléculaire ……………….……………………………………. 41 4.1.1. Le principe de docking …………………….…………………………… 41 4.1.2. Le type de docking ……………………………………………………. 42 4.1.3. .Les algorithmes de docking………………………………….…………. 42 4.2. Les relations quantitative structure activité QSAR…………………..……… 44 4.2.1. Les descripteurs …………………………………………………… 45 4.2.2. . méthodes d’analyse des données ……………………………….. 46 4.2.2.1. La régression linéaire multiple …………………………….. 46 4.2.2.2. la notation matricielle …………………………………. 47 4.2.2.3.. Confiance accordée aux résultats. …………………….. 47 4.2.2.4.la validation du modèle QSAR ………………………… 48 4.3. L’étude in vitro des propriétés ADME ………………………………… 48 Références bibliographique…………………………………………… 51 CHAPITRE.III Résultat est discussion 1. Introduction ………………………………………………………. 58 2. MATÉRIELS ET MÉTHODES ………………………………… 60 2.1.Base de données biologiques …………………………………… . 60 2.2.. Etude de docking moléculaire …………………………………… 62 2.2.1. Préparation des ligands …………………………………………… 62 2.2.2. Propriétés des ligands…………………………………………………….. 63 2.2.3. Préparation des cibles biologiques (enzymes) …………………………….. 64 2.3.Simulation par la dynamique moléculaire………………………………….. 68 2.4.. Etude QSAR de l’activité cytotoxique des dérives de phtalimido 1,3-thiazole……..... 68 2.4.1. Données expérimentales (Data set)………………………………………. 68 2.4.2. Calcul des descripteurs moléculaires …………………………………….. 69 2.4.3. Analyse statistique …………………………………………………………… 70 2.4.4. Méthodes de validation………………………………………………………. 70 2.5..La Prédiction ADME ………………………………………………………… 71 2.5.1. .Programme swissADME ……………………………………………….. 71 2.5.2. Paramètres ADME utilisés…………………………………………….. 72 3. Résultats et discussion ………………………………………………………….... 74 3.1..Docking moléculaire ................................................................................... 74 3.1.1. Cas de l’enzyme 6DDQ…………………………………………….. 74 3.1.2. .Cas de l’enzyme 4WA9 …………………………………………….. 77 3.2.. Simulation par la dynamique moléculaire ……………………………….. 80 3.2.1. Interactions ligands- site actif de 6DDQ ……………………………… 80 3.2.2. . Courbes de dynamique moléculaire des top-six ligands liés à La protéine 6DDQ …………………………………………………………………. 86 3.2.3. Les interactions ligands-site actif de 4wa9 …………………………… 98 3.2.4. Courbes de dynamique moléculaire des top-six ligands Liés à la protéine 4WA9 ………………………………………. 93 3.3.Etude quantitatives des relations structure/activité (QSAR]) des propriétés Cytotoxiques de certains dérivés de phtalimido-1,3-thiazole……………………………….. 96 3.4..Propriétés ADME et évaluation de Druglikeness………………………… 103 Références bibliographiques …………………………………………………… 106 Conclusion générale …………………………………………………………… 110 Annexe ………………………………………………………………………… 112 |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/551 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Empruntable |
