| Titre : | Conception des nouveaux agoniste du récepteur FXR par la méthode de modélisation moléculaire |
| Auteurs : | ISLAM ZERGUI, Auteur ; KHADIDJA BOUGROURA, Auteur ; Mebarka Ouassaf, Directeur de thèse |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2021 |
| Format : | 1 vol. (161 p.) / couv. ill. en coul / 30 cm |
| Langues: | Français |
| Mots-clés: | Docking, FXR, l’acide anthranilique, Lipinski, A |
| Résumé : |
Le récepteur Farnesoïde X (FXR) est un membre de la famille des récepteurs nucléaires impliqués dans de multiples processus physiologiques par la régulation de gènes cibles spécifiques. Le rôle critique de FXR en tant que régulateur transrationnel en fait une cible prometteuse pour diverses maladies, en particulier celles liées à des troubles métaboliques tels que le diabète et la cholestase. Dans ce travail, une approche à trois niveaux in silico a été appliquée pour étudier certains aspects structurels et physico-chimiques importants d'une série de dérivés de l'acide Anthranilique (AAD) nouvellement identifiés comme de puissants agonistes partiels du récepteur Farnésoïde X (FXR). L'amarrage protéine-ligand a été réalisé à l'aide du logiciel MOE. L'analyse d'amarrage moléculaire a confirmé une forte énergie de liaison et l'interaction des 18 ligands avec la protéine cible. Ont présentés une affinité supérieure au composé de référence(OMM) dont le score est égal à -8.24 kcal/mol. Des études d'amarrage moléculaire ont indiqué que les nouveaux agonistes FXR ont des modes de liaison similairesaux agonistes FXR connus. L’application de la règle de 5 de Lipinski nous renseigne de manière positive sur les propriétés ADME de ces molécules qui se présente comme un agonistes potentiellement plus actif que le FXR |
| Sommaire : |
Table des matières Résumé ............................................ V Abstract......................................................................VI Table des matières............................................................... VII Liste des figures ..............................................................XI Liste des tableaux ............................................................. XII Abréviations ..............................................................XIII Introduction Générale ....................................................... 1 CHAPITRE I Les Récepteurs Nucléaires 1. Introduction............................................................... 5 2. Classification Des Récepteurs Nucléaires .......................................... 5 2.1. Classification De Mangelsdorf........................................... 5 2.2. Classification Phylogénétique .................................................................. 6 2.3. Classification Physiologique ....................................................... 7 3. Structure Des Récepteurs Nucléaires................................ 8 3.1. La Region A/B ............................................................... 9 3.2. Le Domaine De Liaison A L’adn (DBD) (Région C) .............................................. 9 3.4. Le Domaine De Liaison Au Ligand (LBD) (Region E) ............................................. 10 4. Mode D’activation Des Récepteurs Nucléaires .............................. 10 5. Le Recepteur Nucleaire Farnesoid X Receptor (Fxr) ........................ 11 5.1. Généralités............................................. 11 5.2. Découverte Et Expression Tissulaire De FXR .......................... 11 5.3. Ligands Et Modulateurs De L’activité De FXR ...................... 12 5.4. Ligands Synthétiques.................................................. 5.5. Mode D’activation De FXR ............................................................... 13 5.6. Régulation Post-Traductionnelle De FXR................................................... 15 5.6.1. Phosphorylation De Fxr ............................................................... 15 5.6.2. Acétylation De FXR............................................................... 16 5.6.3. Ubiquitinylation De FXR ........................................................ 16 5.6.4. Sumoylation De FXR.................................................. 17 6. Role De Fxr Dans La Regulation Du Metabolisme ........................................... 17 6.1. Métabolisme Des Acides Biliaires....................................... 18 6.2. Role De FXR Dans La Synthese, Le Transport Et La Detoxification Des Acides Biliaires ............................................................................ 19 6.2.1. Régulation Du Transport Des Acides Biliaires ................................. 19 6.2.2 Régulation De La Synthèse Des Acides Biliaires ................................................. 19 6.2.3 Rôle De FXR Dans La Circulation Entérohépatique Des Acides Biliaires......... 20 6.2. 4. Rôle De FXR Dans La Détoxification Des Acides Biliaires.............................. 21 7. Régulation De L’homéostasie Glucidique................................................... 22 8. Autres Rôles De FXR ........................................................... 24 Références Bibliographique .......................................... 25 CHAPITRE II LE DOKING Moléculaire 1. Introduction ................................................... 36 2. Le Docking Moléculaire............................... 37 2.1. Les Outils De Docking ............................... 38 2.1.1. Le Récepteur..................... 39 2.1.2. Ligand ............... 2.1.3. Programme................................................................ 2.1.4. Types D’interactions............................................................ 40 2.2. Le Processus De Scoring ........................................................ 44 2.2.1. Représentation Géométrique ...................................................... 45 2.2.2. Représentation Atomique ......................................................... 46 3. Protocole Général De Docking ................................................... 47 Références Bibliographique ............................................................ 49 CHAPITRE III Applications, Résultats Et Discussion 1. Introduction : ................................................................ 50 2. Protocole Générale............................................................. 5 3. Matériel Et Outils Utilisés .................................................... 51 3.1 Micro-Ordinateur ........................................................................ 51 3.2 Banques (Bases) De Données Et Outils Logiciels ..................................... 51 4 Méthodologie Du Travail ...................................................... 53 4.1 Préparation De L’enzyme....................................................... 53 4.2 Détection Des Cavités.................................................. Ligands............................................................................... 56 4.4 Simulation Du Docking Moléculaire .......................................... 63 4.5 Prédiction Des Propriétés Moléculaires Des Ligands............................ 63 5- Résultats Et Discussion .......................................................................... 63 5-1 Résultats Du Docking Moléculaire............................................ 63 5.1.1Étude Des Interactions Enzyme-Ligand De Référence ......................................... 65 5.1.2 Étude Des Interactions Enzyme- Les Ligands...................................... 66 6. Résultats Des Propriétés Moléculaires (Drug likness) 82 6.1. Composés "Drug Like"................................................. 82 6.2. Application De La Règle De Cinq (Règle De Lipinski)................................ 83 6.3. Application de la Règle de Veber .......................................... Références Bibliographi........................................................... 87 Conclusion Général................................................................................... 89 |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/535 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
