| Titre : | Etude de l’inhibition de l’Acétylcholinestérase et le Butyrylcholinestérase (AChE/BuChE) par des méthodes de la modélisation moléculaire. |
| Auteurs : | Ferdaous HASNI, Auteur ; Ismail Daoud , Directeur de thèse |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2021 |
| Format : | 1 vol. (114 p.) / couv. ill. en coul / 30 cm |
| Langues: | Français |
| Mots-clés: | AChE/BuChE, dérivés de 2 hydroxy-N phenylbenzamide, Docking Moléculaire, QSAR, ADME, Interactions. |
| Résumé : |
La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neuro-dégénérative touchant le plus de personnes dans le monde. Jusqu’à présent, aucun traitement curatif n’existe pour soigner cette maladie, d’où la nécessité d’identifier et d’étudier de nouvelles cibles thérapeutiques. L'Acétylcholinestérase (AChE) et la Butyrylcholinestérase (BuChE) sont les principales cibles des médicaments destinés à traiter la MA. Afin d'étudier l'inhibition des enzymes impliquées dans cette maladie et d'identifier des nouveaux inhibiteurs avec une série nouvellement synthétisée contiennent 37 molécules des dérivés de (2 hydroxy-Nphenylbenzamide). Nos travaux se sont s’intéresse sur l'utilisation de méthodes de modélisation moléculaire basées sur le docking moléculaire, QSAR et ainsi que par une estimation des propriétés ADME. La discussion des résultats de docking moléculaire a été basée sur nombreuses paramètres. L’analyse de ces résultats obtenus montre que les ligands L18, L17, et L6 ont une inhibition élevée dans le cas de l'enzyme de l’AChE et les ligands L6', L30' et L4' dans le cas de l'enzyme de BuChE. En plus, le calcul des propriétés ADME a prouvé que ces ligands respectent les règles : Lipinski, Veber et Egan, ceci nous a permet de les sélectionner comme étant probablement les meilleurs inhibiteurs. Ensuite, un modèle QSAR a été élaboré dans le but d'expliquer et de prédire l’activité inhibitrice d’une sérieconstituée de 33 composés en utilisant des descripteurs ciblés et pertinents. Ce modèle a été validé par deux méthodes: interne et externe. |
| Sommaire : |
Liste des tableaux Liste des figures Liste des principales abbréviations Introduction générale Références 1 4 Méthodes de la modélisation moléculaire I. Introduction …………………………………………………………………………… 5 II. Méthodes de la modélisation moléculaire ……………………………………………. 5 II.1. Les méthodes quantiques ….. .…………………………………………………... 6 II.1.1.Principe de base de la mécanique quantique ………………………………... 7 II.1.2.Les méthodes ab initio ……………………………………………………... 7 II.1.3.La théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) …………………………. 8 II.1.4.Les bases d’orbitales………………………………………………………… 9 II.2. Les méthodes semi-empiriques ………………………………………………… 9 II.3.Méthodes non quantiques (empirique) …………………………………….......... 10 II.3.1. Mécanique moléculaire (MM) ……………………………………………... 10 a. Champ de force en mécanique moléculaire ………………………….. 11 b. Energie d’interaction entre atomes lies ………………………………. 12 1. Energie d’élongation des liaisons (stretching)........................ 12 2. Déformation des angles de valences (bending) ………………. ….. 13 3. Energie de torsion ………………………………………………… 13 c. Energie d’interaction entre atomes non liés .………………………… 13 1. Energie de Van der Waals ………………………………………... 14 2. Energie d’interactions électrostatiques ……………………………. 14 3. Energie de liaison hydrogène……………………………………… 14 d. Différents champs de force en mécanique moléculaire ………………. 15 e. Minimisation de l’énergie ……………………………………………. 16 II.3.2.Dynamique Moléculaire …………………………………………………… 17 a. Principe de la dynamique moléculaire ……………………………… . 17 b. Applications de la dynamique moléculaire ………………………….. 18 II.3.3. Docking Moléculaire ……………………………………………………… 18 a. Protocole générale de docking………………………………………... 19 b. Algorithmes du docking……………………………………………….. 20 c. Le docking : du docking rigide vers l’introduction de la flexibilité…... 21 d. Interaction protéine-ligand…………………………………………… 21 e. programmes de Docking moléculaire…………………………………. 22 III. Limitation de la modélisation moléculaire ……………………………………… ….. 22 IV. Méthodes de relations quantitatives structures activités QSAR ………………………... 23 a. Paramètres biologiques……………………………………………………............ 23 b. Descripteurs moléculaires………………………………………………………… 24 c. Analyse de régression…………………………………………………...…........... 24 V. Définition d’ ADME …………………………………………………………………… 26 V.1.La pharmacocinétique ………………………………………………………….. 26 V.1.1. Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination (ADME) …… ……... 26 a. Absorption ……………………………………………………………... 26 b. Distribution …………………………………………………………….... 27 c. Métabolisme ……………………………………………………………... 27 Elimination ……………………………………………………………… 27 V.2. Quelques propriétés physico-chimiques……………………………………….. 27 V.2.1. La masse moléculaire (M) ……………………………………………… 27 V.2.2. Nombre de liaisons rotatives (n rot b)…………………………………… 28 V.2.3. Le nombre de donneurs de liaisons hydrogène ………………..………... 28 V.2.4. Le nombre d'accepteurs de liaisons hydrogène ……................................. 28 V.2.5. Superficie topologique de la surface polaire (TPSA) …………… ……... 28 V.2.6. Lipophilicité ……………………………………………………….......... 28 V.3.Propriétés pharmacocinétiques………………………………………………….. 29 V.3.1.Absorption gastro-intestinale (GI) ………………………………………. 29 V.3.2.La perméabilité BBB……………………………………………………... 29 V.4.Les propriétés « drug-like » ...………………………………………………….. 29 V.4.1.Lipinski ………………………………………………………………...... 29 V.4.2.Ghose……………………………………………………………………... 30 V.4.3.La règle de Veber …………………………………………………........... 30 V.4.4.Egan ………………………………………………………………............ 30 V.5.La chimie médicinal …………………………………………………………... 31 V.5.1.PAINS ……………………………………………………………………. 31 V.5.2.Brenk …………………………………………………………………... 31 V.5.3.Lead-likeness …………………………………………………………..... 31 V.5.4.Accessibilité synthétique ……………………………………………….. 31 Références ………………………………………………………………………………... 32 Partie (A) : Les protéines, Les enzymes et les acide aminés I. Introduction…………………………………………………………………………… 39 II. Les protéines …………………………………………………………………………. 39 II.1 Définition des protéines ………………………………………………………….. 40 II.2 la liaison peptidique……………………………………………………………….. 40 Chapitre II :II.3 Structure des protéines . …………………………………………………………... 41 II.3.1 Structure primaire …………………………………………………………… 41 II.3.2 Structure secondaire ………………………………………………………... 41 II.3.3 Structure tertiaire …………………………………………………………… 42 II.3.4 structure quaternaire ………………………………………………………… 43 II.4 Evolution des structures des protéines ………………………………................... 43 II.5 Rôle biologique des protéines……………………………………………………... 44 II.6 Fonctions des protéines………………………………………………………...….. 44 III. Les enzymes …………………………………………………………………………... 44 III.1 Définition …………………………………………………………………………. 45 III.2 Nomenclature ……………………………………………………………………. 45............................. 45 III.4 Notions de spécificité …………………………………………………………….. 46 III.5 Le site actif ……………………………………………………………………….. 46 III.6 cofacteurs ………………………………………………………………………... 47 III.7 Complexe Enzyme-Substrat ………………………………………………............ 47 III.8 Inhibition Enzymatique ………………………………………………………….. 48 III.9 Type d’inhibition enzymatique …………………………………………………… 48 III.9.1 Inhibition réversible ……………………………………………….. ……. 49 a. Inhibition compétitive …………………………………………………….. 49 b. Inhibition incompétitive ……………………………………………………. 50 c. Inhibition non compétitive ou mixte ……………………………………….. 50 III.9.2 Inhibition irréversible …………………………………………………….... 51 III.9.3 Nature des interactions substrat-enzyme …………………………………... 51 IV. Les acides aminés …………………………………………………………………….. 51 IV.1. Classification des principaux acides aminés ……………………………………. 52 IV.1.1.Polaires chargés ……………………………………………………………. 52 IV.1.2.Polaires non chargés ………………………………………………………... 52 IV.1.3.Non polaires ………………………………………………………………… 52 IV.1.4.Les acides aminés aux propriétés particulières …………………………….. 52 IV.2. Le rôle biologique des acides aminés …………………………………………... 53 Partie (B) : Maladie d’Alzheimer V. Introduction ………………………………………………………………………….. 55 V.1. Causes de la maladie d'Alzheimer ……………………………………………….. 56 V.2. Les symptômes……………………………………………………………............ 57 V.3. Les facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer……………………………….. 58 V.4. Le diagnostic……………………………………………………………………… 58 V.5. Les lésions responsables de la maladie…………………………………………… 59 V.5.1 Plaques séniles et protéine β‐amyloïde……………………………………... 59 V.5.2.Dégénérescences Neurofibrillaires et protéine tau…………………………. 61 V.6. Le système cholinergique…………………………………………………............ 62 V.6.1. Neurotransmission…………………………………………………………. 62 V.6.1.1.L’acétylcholinestérase…………………………………………............ 63 a. Structure tridimensionnelle d’acétylcholinestérase........................... 64 b. Le site actif et la triade catalytique………………………………… 64 c. Implication de l’AChE dans la maladie d’Alzheimer………………. 65 V.6.1.2. Butyrylcholinestérase………………………………………………... 66 V.7. Traitements……………………………………………………………………….. 66 Références …………………………………………………………………………………. 68 Résultats et discussion Chapitre III : I. Introduction………………………………………………………………………….. 74 II. Méthodes et Matériels ……………………………………………………………….. 76 II.1. Ensemble des donnés et modélisation moléculaire………………………………. 76 II.1.1.Préparation des enzymes (cibles)……………………………………………. 76 II.1.2.Préparation des ligands……………………………………………………… 77 a. Structure des ligands…………………………………………………….. 77 b. Propriétés des ligands…………………………………………………… 79 II.2.Protocol de docking moléculaire…………..……………………………………... 79 II.3. Modèle des QSAR ……………………………………………………………….. 80 II.4. Propriétés ADME……………………………………………………………….... 81 III. Résultats et discussion…………………………………………………………………. 82 III.1.Simulation de docking moléculaire………………………………………………. 82 III.1.1. Site actif des enzymes……………………………………………………. 82 III.1.2.Interaction : AChE-ligands………………………………………………... 82 III.1.3.Interaction : BuChE-ligands………………………………………………. 90 III.2. Modèle QSAR et sont validation………………………………………………… 97 III.3. Evaluation des propriétés ADME………………………………………………... 104 Références……………………………………………………………………..................... 108 Conclusion générale………………………………………………………………………. 114 Annexes |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/483 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
