| Titre : | Une étude computationnelle des relations structureactivité d’un ensemble de composés à visées thérapeutiques |
| Auteurs : | Afaf Zekri, Auteur ; Dalal Harkati, Directeur de thèse |
| Type de document : | Thése doctorat |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2021 |
| Format : | 1 vol. (112 p.) / couv. ill. en coul / 30 cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | ADME, DFT, Récepteur aux estrogènes, Indazole, Docking Moleculaire, Analyse QSAR, Réactivité |
| Résumé : |
Une analyse quantitative de la relation structure-activité a été effectuée sur 54 dérivés de l’indazoles utilisant la régression linéaire multiple (MLR) afin de développer un modèle QSAR significatif. La méthode DFT-B3LYP, avec la base 6-311G, a été effectuée pour définir la structure, la réactivité chimique et les propriétés des composés. Cette étude a était accompagnée par le docking moléculaire, de descripteurs globaux de la réactivité, et les propriétés Absorption, Distribution, Métabolisme et Élimination (ADME) sur une série de 21 composés de dégradateurs sélectifs de récepteurs d’estrogènes (SERD) qui présentent les composés les plus actifs de l’ensemble de données. L’équation de régression MLR a montré un bon accord entre les activités biologiques ajustées et observées. Une moyenne élevée de R2Boots supérieure à 0,5 indique que le modèle obtenu a une bonne puissance prédictive et une bonne robustesse. De plus, une valeur moyenne de R2pred (0,57) approximativement égale à 0,6 peut être considérée comme un indicateur de bonne prédictibilité externe. Les interactions entre les composés les plus actifs de la série d’indazole et la cible du REα ont été explorées par une docking moléculaire pour élucider le mode de liaison entre les composés étudiés et la protéine correspondante. Selon cette étude, les composés 14, 43, 8 et 45 n’ont pas violé la règle des cinq de Lipinski et la règle de Veber, ce qui suggère que ces composés n’auraient pas de problème de biodisponibilité orale. La plupart des résultats de la réactivité globale ont un accord avec ceux obtenus dans cette étude de docking. |
| Sommaire : |
Remerciements………………………………………………………………………….I Table des matières…………………………………………………………………....IV Liste des tableaux…………………………………………………………………...VIII Liste des figures………………………………………………………………….........IX Liste des abréviations. ……………………………………………………………….XI Introduction générale.............................1 Références bibliographiques.....................................6 Chapitre I Aperçue bibliographique sur les récepteurs aux estrogènes et les antiestrogènes. 1 Introduction………………………………………………………………………..10 1.1 Récepteurs hormonaux ……………….…………………………………….11 1.1.1 Récepteurs à la progestérone ……………………………………….11 1.1.2 Récepteurs aux estrogènes…………………………………………..11 1.2 Traitement par hormonothérapie……………………………………………12 2 Récepteurs aux estrogènes………………………………………………………...14 3 Anti-estrogènes……………………………………………………………............20 3.1 Tamoxifène………………………………………………...…......................20 3.2 Torémifène…………………………………….…………………………....21 3.3 Fulvestrant……………………………….………………………………….22 4 Conclusion……………….………………………………………………………..23 Références bibliographiques..............24 Chapitre II Étude quantitative des relations structure-activité d’une série de dérivés de l’indazole. 1 Introduction..................28 2 Aperçue générale sur la relation quantitative structure-activité…………………...29 2.1 Préparation d’un ensemble des molécules………………………..…………30 2.2 Génération des descripteurs moléculaires…………………………………..31 2.3 Sélection des descripteurs moléculaires…………………………………….31 2.3.1 Sélection objective………………….……………………………….32V 2.3.2 Sélection subjective…………………………………………………32 2.3.2.1 Introduction progressive……………………………….…32 2.3.2.2 Elimination progressive…………………………….........33 2.3.2.3 Sélection pas à pas………………………………….........33 2.4 Construction du modèle de QSAR…………………………….....................33 2.4.1 Critères de choix de modèle (Cp de Mallows et le BIC)……………34 2.4.1.1 Cp de Mallows…………………………………………...35 2.4.1.2 BIC……………………………………………………….35 2.4.2 Algorithmes de sélection……………………………………………36 2.5 Validation du modèle………………………………………………….........37 2.5.1 Validation interne…………………………………………………...37 2.5.2 Validation externe…………………………………………………...38 2.5.3 Coefficient de détermination………………………………………..38 2.5.4 Test de Fisher………………………………………………………..38 2.6 Critères de validation………………………………………………………..39 3 Matériels et Méthodes……………………………………………………………..40 3.1 Préparation d’un ensemble des molécules de dérivés de l’indazole ………..40 3.2 Génération des descripteurs moléculaires de dérivés de l’indazole ……......45 3.3 Sélection des descripteurs moléculaires de dérivés de l’indazole…………..46 3.4 Construction du modèle de dérivés de l’indazole…………………………...49 3.5 Validation du modèle QSAR de dérivés de l’indazole……………………...49 4 Résultats et discussions……………………………………………………………50 5 Conclusion………………………………………………………………………...56 Références bibliographiques.......57 Chapitre III Étude de docking moléculaire d’une série de dérivés de l’indazole. 1 Introduction………………………………………………………………………..61 2 Aperçue générale sur le docking moléculaire……………………………………..62 2.1 Différentes techniques du docking moléculaire ……………………………64 2.1.1 Docking rigide………………………………………………………64 2.1.2 Docking semi-flexible………………………………………………65 2.1.3 Docking flexible…………………………………………………….65 2.2 Algorithmes de docking moléculaire ………………………….....................66 2.3 Fonction de score……………………………………………………………67VI 2.4 Interactions entre le ligand et le récepteur…………………………………..68 2.4.1 Interaction ionique…………………………………………………..68 2.4.2 Interaction hydrogène……………………………………………….69 2.4.3 Interaction de Van der Waals……………………………………….70 2.4.4 Interactions hydrophobes……………………………………………71 2.5 Étapes typiques du docking moléculaire……………………………………72 2.5.1 Détermination des structures………………………………………..73 2.5.2 Préparation des structures…………………………………………..73 2.5.3 Docking moléculaire………………………………………………..73 2.5.4 Prédiction et évaluation……………………………………………..73 3 Aperçue générale sur les propriétés ADME………………………………………73 4 Matériels et Méthodes……………………………………………………………..74 4.1 Préparation du récepteur (ID : 3ERT)………………………………………74 4.2 Préparation des structures de dérivés de l’indazole…………………………75 4.3 Etude de docking moléculaire de dérivés de l’indazole…………………….77 4.4 Etude des propriétés ADME de dérivés de l’indazole ……………………...77 5 Résultats et discussions……………………………………………………………77 5.1 Résultas de docking moléculaire……………………………………………77 5.2 Evaluation des propriétés ADME in silico de dérivés de l’indazole………..88 6 Conclusion………………………………………………………………………...90 Références bibliographiques.........................91 Chapitre IV Étude de la réactivité chimique d’une série de dérivés de l’indazole. 1 Introduction………………………………………………………………………..96 2 Aperçue générale sur la réactivité chimique ……………………………………...96 2.1 Théorie des orbitales moléculaires frontières……………………………….96 2.2 DFT conceptuelle…………………………………………………………...97 2.3 Fondements de la DFT……………………………………………………...97 2.3.1 Premier théorème de Hohenberg-Kohn……………………………..98 2.3.2 Deuxième théorème de Hohenberg-Kohn…………………………..98 2.4 Descripteurs de la DFT Conceptuelle……………………………………….99 2.4.1 Descripteurs globaux………………………………………………101 2.4.1.1 Potentiel chimique………………………………………101 2.4.1.2 Dureté chimique………………………...………………101VII 2.4.1.3 Mollesse………………………………………………...102 2.4.1.4 Indice d’électrophilie globale (Indice d’électrophilicité)……………………………………… 102 2.4.1.5 Indice de nucléophilie globale (Indice de nucléophilicité)………………………………………….103 2.4.2 Gap énergétique……………………………………………………103 2.4.3 Énergie totale………………………………………………………104 3 Matériels et Méthodes …………………………………………………………...104 4 Résultats et discussions…………………………………………………………..105 5 Conclusion……………………………………………………………………….108 Références bibliographiques………………………………………………………….109 Conclusion générale………………………………………...…………………...11 |
| Type de document : | Thése doctorat |
| En ligne : | http://thesis.univ-biskra.dz/5458/1/Th%C3%A8se%20ZEKRI%20Afaf.pdf |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| TCH/83 | Théses de doctorat | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
