| Titre : | Etude QSAR d’une série de molécules à intérêt thérapeutique |
| Auteurs : | Khawla Ghettas, Auteur ; Khaoula Halis, Auteur ; Afaf Zekri, Auteur |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2020 |
| Format : | 1 vol. (92p.) / ill., couv. ill. en coul / 30 cm |
| Langues: | Français |
| Mots-clés: | QSAR,MLR,1H-indole -2.3-dione,DFT,LOO. |
| Résumé : |
Cette étude est centrée sur des relations quantitatives structure- activité de l'activité anticancéreuse pour des dérivés de l’isatine. Ces dérivés ont été analysés par régression linéaire multiple (MLR) comme composants principales sur vingt molécules analogues de 1H-indole -2.3-dione. Les descripteurs moléculaires jouent un rôle critique dans le développement d’un modèle RQSA car ils représentent quantitativement les informations chimiques codées. Ils aident non seulement dans la dérivation d’une corrélation mathématique entre la structure chimique et la réponse attendu, mais ils permettent aussi l’exploration de l’aspect mécanistique impliqué dans un processus biochimique. Ces caractéristiques sont calculées par la méthode DFT avec la fonction B3LYP associée à un ensemble de bases 6-311G et le pourvoir prédictif de modèle obtenus a été confirmée par la méthode de validation croisée (LOO). Une forte corrélation a été observée entre les valeurs expérimentale et prédites pour l'activité biologique anticancéreuse. Une étude des propriétés « drug-like » montre que la série d’Isatine étudiée ont vérifiées les règles de Lipinski et Veber, ils sont caractérisés par leurs biodisponibilités pour l’administration par voie orale. |
| Sommaire : |
Sommaire……………………………………………………………… ……………………….……....I
Liste des principales abréviations…….……………………….……………………………………….II Liste des tableaux…………………………………………………………………… ………………...III Liste des figures……………………………………………………………………..............................IV Introduction générale……………………………………………………………………………………1 Références bibliographiques….………………………………………………………………………...2 CHAPITRE I : Recherche bibliographique sur les maladies cancéreuses et l’Isatine I-1. Introduction…………………………………………………………………………………………3 I-2. Cancer…………………………………………………………………………………………… ….3 I-2.1. Historique……………………………………………………………………………………..3 I-2.2. Tumeur ou cancer……………………………………………………………………………..4 I-2.2.1 Une tumeur bénigne……………………………………………………………………4 I-2.2.2 Une tumeur maligne…………………………………………………………………...4 I-2.2.3 La relation entre le tumeur et cancer…………………………………………………..4 I-2.3 Caractéristiques d’une cellule cancéreuse……………………………………………………..5 I-2.4 Etapes de la cancérogenèse…………………………………………………………………….5 I-2.4.1 Initiation………………………………………………………………………………..5 I-2.4.2 Promotion……………………………………………………………………………...6 I-2.4.3 Progression…………………………………………………………………………….6 I-2.4.4 Invasion………………………………………………………………………………..6 I-2.4.5 Angiogenèse…………………………………………………………………………...6 I-2.4.6 Métastases ganglionnaires……………………………………………………………..7 I-2.4.7 Métastases sanguines…………………………………………………………………..7 I-2.4.8 La déférence entre la cellule normale et la cellule cancéreuse………………………...7 I-2.5 Types de cancer………………………………………………………………………………..7 I-2.6 Cancers les plus fréquents……………………………………………………………………..8 I-2.7 Les cancers les plus fréquents chez l'homme et la femme…………………………………….8 I-2.8 Symptômes du cancer………………………………………………………………………….8 I-2.8.1 Perte d’appétit et perte de poids……………………………………………………….9Sommaire I I-2.8.2. Déshydratation………………………………………………………………………...9 I-2.8.3. Fatigue………………………………………………………………………………...9 I-2.8.4. Nausées et vomissements……………………………………………………………..9 I-2.8.5. Troubles de la bouche…………………………………………………………………9 I-2.8.6. Constipation…………………………………………………………………………...9 I-2.8.7. Difficulté à respirer…………………………………………………………………...9 I-2.8.8. Troubles de la peau……………………………………………………………………9 I-2.9 Causes de cancer……………………………………………………………………………...10 I-2.10 Les méthodes de traitements……………………………………………………… ………...10 I-2.10.1. La chimiothérapie…………………………………………………………… ……..10 I-2.10.2. Curiethérapie……………………………………………………………………….11 I-2.10.3. Immunothérapie……………………………………………………………… …….11 I-2.10.4. Radiothérapie……………………………………………………………… ……….11 I-2.10.5. L'hormonothérapie………………………………………………………………….12 I-3. L’Isatine……………………………………………………………………………………………12 I-3.1. Historique de l’isatine………………………………………………………………… ……...12 I-3.2. Effets biologiques et pharmacologiques……………………………………………… ……...13 I-3.2.1 Activité antivirale, anti-VIH et anticancéreuse……………………………………...14 I-3.3. La synthèse de l’isatine……………………………………………………………………….14 I-3.3.1. La méthodologie Sandmeyer…………………………………………………………14 I-3.3.2. Utilisation de nitroacétanilide………………………………………………………...15 I-3.3.3. Procédures diverses…………………………………………………………………..15 I-3.4. Application des isatines dans la synthèse organique………………………………………...18 I-3.4.1 Réduction du cycle hétérocyclique……………………………………………………20 I-3.4.1.1 Synthèse d'indoles……………………………………………………………20 I-3.4.1.2 Réduction impliquant les radicaux libres…………………………………….22 I-3.4.2 Oxydation du cycle hétérocyclique…………………………………………………...22 I-3.4.3 Attaque nucléophile aux positions C-2 ou C-3………………………………………..23 I-3.4.4 Amines et composés apparentés………………………………………………………23 I-3.4.4.1 Ammoniac, hydroxylamine et hydrazine……………………………….…..23 I-3.4.4.2 Alkylamines………………………………………………………………...25 Références bibliographiques…………………………………………………………………………...26Sommaire I CHAPITRE II : Modélisation moléculaire II-1. Introduction……………………………………………………………………………….………29 II-2. Méthodes de la mécanique quantique……………………………………………………….……30 II-2-1. Base de la mécanique quantique………………………………………………….………..30 II-2-2. Approximation de Born-Oppenheimer…...…………………………………………….…31 II-2-3. Fonction d'onde électronique……………………………...………………………….……32 II-2-4. Méthode quantique : Ab initio………………………………...…………………………...32 II-2-4-1. Approximation de Hartree-Fock……………………………………………..…….33 II-2-4-2. Méthode post-Hartree-Fock…………………………………………………….….34 II-2-5. Théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT)…………………………………...………35 II-2-5-1. Fondements de la théorie de la fonctionnelle de la densité……………………….36 II-2-6. Méthodes semi-empiriques ………..………………………………………………………37 II-3. Mécanique moléculaire…………………………………………………………………………..38 II-3-1. Énergie d’interaction entre atomes liés…………………………………………………….39 II -3-1- 1. Énergie d’élongation……………………………………………………………..39 II -3-1-2. Énergie de flexion………………………………………………………………...40 II-3-1-3. Énergie de torsion…………………………………………………………………41 II-3-2. Énergie d’interaction entre atomes non liés………………………………………………..41 II-3-2 -1. Energie de Van der Waals………………………………………………………..41 II-3-2-2. Interactions électrostatiques………………………………………………………42 II -3-2 -3. Énergie de liaison hydrogène……………………………………………………42 II-3-3. Quelques exemples de champs de force utilisés dans la mécanique moléculaire…………43 II-4. Comparaison sommaire des différentes méthodes………………………………….…………….44 II-5. Méthode de recherche des minima………………………………………………….…………….45 II-5-1. Introduction…………………………………………………………………….…………..45 II-5-2. Algorithmes de minimisation………………………………………………………………46 II.5.3. La méthode de "Steepest descent"………………………………………………………….46 II.5.4. La méthode du gradient conjugué………………………………………………………….47 II.5.5. La méthode à dérivée seconde……………………………………………………………...47 II-6. Domaine d'application de la modélisation moléculaire…………………………………………..48 II-6-1. Introduction…………………………………………………………….…………………..48 II-6-2. Etude de structures…………………………………………………………………………48Sommaire I II-8. Relations structure–activité quantitatives (QSAR)……………………………………………….49 II-8-1. Introduction……………………………………………………………………….………..49 II-8-2. Relation structure activité quantitative…………………………………………………….49 II-8-3. 2D QSAR………………………………………………………….……………………….50 II-8-4. 3D QSAR…………………………………………………………………………………..51 II-8-5. Principes d’une génération de modèle QSAR en 2D et QSAR en 3D………………...…...51 II-9. La régression multilinéaire RML…………………………………………………………………53 II-9-1 : Définition d’un modèle de la régression multiple…………...……………………………53 Références bibliographiques…………………………………………………………………………...56 CHAPITR III : Etude quantitative des relations structure/activité (QSAR) des dérivés de l’Isatine III-1. Introduction……………………………………………………………………………………… 60 III-2. Outils et techniques de QSAR…………………………………………………………………...61 III-2.1. Paramètres biologiques…………………………………………………………………...61 III-2.2. Descripteurs moléculaires………………………………………………………………...61 III-2.3. Modèles statistiques………………………………………………………………………62 III-2.4. Paramètre caractérisant structure moléculaire…………………………………………...62 III-2.4.1. Le poids moléculaire…………………………………………………………….62 III-2.4.2. La densité………………………………………………………………………..62 III-2.4.3. Le volume moléculaire (MV)…………………………………………………...62 III-2.4.4. La surface tension……………………………………………………………….62 III-2.4.5. L’indice de réfraction……………………………………………………………63 III-2.4.6. Le nombre de donneurs de liaison hydrogène…………………………………..63 III-2.4.7. Le nombre d’accepteur de liaison hydrogène…………………………………...63 III-2.4.8. L’énergie totale………………………………………………………………….63 III-2.4.9. Le moment dipolaire…………………………………………………………….63 III-2.4.10. Les énergies des orbitales frontières (HOMO et LUMO)……………………..63 III-2.4.11. Polarisabilité…………………………………………………………………...64 III-2.4.12. Réfractivité molaire (MR)……………………………………………………..64 III-2.4.13. Coefficient de partition (Log P)……………………………………………….64 III-3. Régression linéaire multiple……………………………………………………………………..65Sommaire I III-3.1. Description de la méthode……………………………………………………………….65 III-3.2. Confiance accordée aux résultats………………………………………………………...67 III-3.3. Test de la signification globale de la régression…………………………………………67 III-3.4. Validations des modèles…………………………………………………………………68 III-4. Étude des descripteurs physico-chimiques et des paramètres de lipinski et veber………………69 III-4.1. Étude des descripteurs physico-chimiques………………………………………………69 III-4.2 Les paramètre de Lipinski et de Veber…………………………………………………...69 III-5. Etude des relations structure/activité quantitatives (QSAR) des propriétés anticancéreuses de certains dérivés de 1H-indole-2,3-dione……………………………………………………………….70 III-5.1. Données expérimentales…………………………………………………………………70 III-5.2 Sélection des descripteurs et méthodes de calcul………………………………………...72 III-5.3. Résultats et discussions…………………………………………………………………..74 III-5.3.1 Résultats de l’étude QSAR……………………………………………………...74 III-5.3.1.1 Le développement d'un modèle QSAR……………...………………..74 III-5.3.1.2 Validation de modèle QSAR…………………………………………78 III-5.3.2 Résultats de l’étude des paramètres de Lipinski, et Veber……………………...81 III-5.3.2.1 Les règles de Lipinski………………………………………………...81 III-5.3.2.2 Les règles de veber……………………………………………………82 III-6. Conclusion……………………………………………………………………………………….84 Références bibliographiques…………………………………………………………………………...85 Conclusion g |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/480 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
