| Titre : | Conception par modélisation et criblage virtuel d’inhibiteurs de récepteur LSD1 |
| Auteurs : | Amani Sedrati, Auteur ; Wissam Bakhti, Auteur ; Mebarka Ouassaf, Directeur de thèse |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2020 |
| Format : | 1 vol. (58 p.) / couv. ill. en coul. / 30 cm |
| Langues: | Français |
| Mots-clés: | Mots clés : Drug Likeness,Propriétés Pharmacocinétiques. |
| Résumé : |
La déméthylase spécifique à la lysine (LSD1) est une cible thérapeutique proposé pour le traitement de la maladie de cancer en inhibant son activité. Dans ce travail, afin de développer des nouveaux médicaments candidats dans l’égard de traiter la maladie de cancer, le docking moléculaire par le logiciel MOE été consacré,cette méthode a permis de réaliser le criblage virtuel de 60 composés (dérivés de Triazole- Dithiocarbamate) envers le site actif de la déméthylase spécifique à la lysine (LSD1). Seuls 9 composés ont présentés une affinité supérieure au composé de référence(FAD) dont le score est égal à -10.45 kcal/mol. Des logiciels en ligne tels que SwissADME, Molinspiration et pkCSM ont été utilisés pour prédite et analyse les propriétés drug likeness, et propriétés pharmacocinétiques, les résultats in silico nous a permis de conclure que les composés 45 et 59 pourraient être un futur candidat médicament inhibiteur potentiel de la LSD1. |
| Sommaire : |
Remerciement 3 Abstract 4 Résumé 5 Table des matières 8 Table des figures 10 Liste des Tableaux 11 Liste des Abréviations 13 Introduction Générale 14 1 Généralités sur le Cancer et Caractéristiques du Déméthylase 1 Spécifique à la Lysine 17 1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 1.2 Survol sur la maladie de cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 1.2.1 Statistiques sur le cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 1.2.2 Définition du Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.2.3 Types et classifications du cancer . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.2.4 Traitements contre le cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20 1.3 Déméthylase spécifique à la lysine(LSD1) . . . . . . . . . . . . . . . . 236 1.3.1 Structure de la chromatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 1.3.2 Définition de l’Enzyme LSD1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 1.3.3 Structure de LSD1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 1.3.4 Fonction Biologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 1.3.5 Mécanisme chimique et régulation de l’activité . . . . . . . . . 29 1.3.6 LSD1 et le cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 1.3.7 Inhibiteures de LSD1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 1.3.7.1 Inhibiteures irréversibles . . . . . . . . . . . . . . . . 31 1.3.7.2 Inhibiteurs réversibles . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 2 Méthodes de Criblage Virtuel in Silico 35 2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 2.2 Classification de Méthodes de criblage virtuel in Silico . . . . . . . . . 36 2.2.1 Méthodes basées sur les ligands (“Ligand-based”) . . . . . . . . 36 2.2.2 Méthodes basées sur la structure (“Structure-based”) . . . . . 37 2.3 Docking Moléculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 2.3.1 Récepteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 2.3.2 Ligand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 2.3.3 Interactions Protéine-Ligand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 2.3.4 Principe théorique du Docking . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 2.3.5 Différents types de docking moléculaire . . . . . . . . . . . . . 43 2.3.6 Processus de scoring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 2.3.7 Familles de fonction de score . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 2.3.8 Protocole général de docking . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 2.4 Paramètres “Drug-Like” . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 2.4.1 Règle de Lipinski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 2.4.2 Règle de Veber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 2.4.3 Règle de Ghose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 2.5 Propriétés ADME –TOX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 2.5.1 Absorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48 2.5.2 Distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487 2.5.3 Métabolisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 2.5.4 Élimination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 2.5.5 Toxicité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 3 Applications, Résultats et Discussions 51 3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 3.2 Matériel et outils utilisés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 3.2.1 Micro-ordinateur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 3.2.2 Banques (bases) de données et outils logiciels . . . . . . . . . 52 3.3 Méthodologie du travail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 3.3.1 Préparation de l’Enzyme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 3.3.2 Détection des cavités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 3.3.3 Préparation des ligands . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 3.3.4 Simulation du Docking moléculaire . . . . . . . . . . . . . . . 63 3.3.5 Prédiction des propriétés moléculaires des ligands . . . . . . . 63 3.3.6 Prédiction de Score de biodisponibilité, Solubilité dans l’eau et des propriétés Chimie Médicinale . . . . . . . . . . . . . . . . 63 3.3.7 Prédiction des propriétés ADME-tox . . . . . . . . . . . . . . 65 3.4 Résultats et Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 3.4.1 Résultats du Docking moléculaire . . . . . . . . . . . . . . . . 68 3.4.2 Résultats des propriétés moléculaires (drug likness) . . . . . . 82 3.4.3 Résultats de solubilité dans l’eau et des propriétés chimie méd . . . . 86 3.4.4 Résultats des propriétés ADME-tox . . . . . . . . . . . . . . . 88 Conclusion Générale 91 |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/470 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
