| Titre : | Etude et développement des techniques QSAR des molécules Anti Alzheimer |
| Auteurs : | Zoulikha BARI, Auteur ; Khadidja Djahra, Auteur ; Saida Khamouli , Directeur de thèse |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2020 |
| Format : | 1 vol. (90 p.) / couv. ill. en coul. / 30 cm |
| Langues: | Français |
| Mots-clés: | DYRK1A,Alzheimer,6-arylquinazolin-4-amine,QSAR,MLR,MNLR. |
| Résumé : |
La kinase-1A régulée par la tyrosine à phosphorylation à double spécificité DYRK1A est une enzyme directement impliquée dans la maladie d'Alzheimer. Notre travail consiste à étudier l'inhibition de protéine kinase DYRK1A en utilisant des modèles statistiques QSAR comme solution au problème de difficulté de calcul direct des propriétés moléculaires et biologiques de la structure. Une étude QSAR a été effectuée sur 32 molécules de dérivés de 6-arylquinazolin-4-amine . La régression linéaire multiple (MLR) et la régression non linéaire multiple (MNLR) a été utilisée pour quantifier les relations entre les descripteurs moléculaires et la propriété inhibitrice de DYRK1A des dérivés 6-arylquinazolin-4-amine . La prédiction des modèles obtenus a été confirmé par la méthodede validation interne, externe et la technique de randomisation Y leur domaine chimique structurel. Une forte corrélation a été observée entre les valeurs expérimentales et prédites des activités biologiques, se qui indique la validité et la qualité des modèles QSAR obtenus. |
| Sommaire : |
Liste de tableaux…………………………………………………………………… I Liste des figures………………………………………………………………….... II Liste des principales abréviation………………………………………………... III Glossaire de biochimie…………………………………………………………… V Introduction Génerale …………………………………………………………… 1 Chapitre I: la maladie d'Alzheimer I.1 Introduction……………………………………………………………………… 3 I.2 Géneralite………………………………………………………………………... 4 I.2.1 Definiton……………………………………………………………………. 4 I.2.2 Historique…………………………………………………………………... 4 I.3 Les symptomes…………………………………………………………………... 5 I.3.1 Pertes de mémoire………………………………………………………….. 5 I.3.2 Difficultés à accomplir les tâches quotidiennes……………………………. 5 I.3.3 Problèmes de langage………………………………………………………. 5 I.3.4Désorientation dans le temps et dans l’espace……………………………… 5 I.3.5 Difficultés dans les raisonnements abstraits………………………………... 5 I.3.6 Perte d’objets……………………………………………………………….. 5 I.3.7 Altération du jugement……………………………………………………... 5 I.3.8 Modification du comportement…………………………………………….. 5 I.3.9 Changement de personnalité……………………………………………….. 6 I.4 Les phases de la maladie d'Alzheimer…………………………………………... 6 I.5 Les facteurs de risque de l’Alzheimer…………………………………………… 7 I.5.1 L’âge………………………………………………………………………... 7 I.5.2 Les antécédents familiaux et la génétique………………………………….. 7 SOMMAIRE I.5.3 Le sexe………………………………………………………………………. 8 I.5.4 Les maladies cardiovasculaires……………………………………………... 8 I.5.5 Le diabète..................................................…………………………………. 8 I.5.6 Le syndrome de Down................................................................................... 9 I.5.7 La déficience cognitive légère (DCL)..............…………………………….. 9 I.5.8 Les lésions à la tête........................................………………………………. 9 I.6 Physiopathologie de la maladie d’Alzheimer..............……………………….... 10 I.6.1 Hypothèse de la cascade β-amyloïde........................................................... 10 I.6.2 Hypothèse de la dégénérescence du cytosquelette neuronal........................ 10 I.7 Les kinases..................................................……………………………………. 11 I.7.1 Définition.................……………………………………………………… 11 I.7.2 Classification……..……………………………………………………….. 11 I.8 DYRK1A.....................………………………………………………………… 13 I.8.1 Définition.............………………………………………………………… 13 I.8.2 Fonctions.............…………………………………………………………. 13 I.8.3 Influence de la protéine kinase DYRK1A sur la maladie d'Alzheimer……. 15 I.9 Diagnostic……………………………………………………………………… 16 I.10 Le traitement de la maladie d’Alzheimer..……………………………………. 17 Chapitre II: QSAR : principe et méthodologie II.1 Historique........................................................................................................... 18 II.2 Définition..............…………………………………………………………….. 19 II.3 Principe............................................................................................................... 19 II.4 Outils et Méthodologie de QSAR……………………………………………... 20 II.4.1 Paramètres biologiques..…………………………………………………. 20 II.4.2 Descripteurs moléculaires………………………………………………... 21 II.4.2.1 Types de descripteurs……………………………………………….. 22 SOMMAIRE II.4.2.1.a Descripteurs constitutionnels………………………………….. 22 II.4.2.1.b Descripteurs topologiques……………………………………. 22 II.4.2.1.c Descripteurs géométriques…………………………………….. 23 II.4.2.1.d Descripteurs quantiques/électroniques………………………... 24 II.4.2.1.e Descripteurs physico-chimiques………………………………. 25 II.4.2.1.f Descripteurs thermodynamiques………………………………. 28 II.4.3 Sélection des descripteurs………………………………………………... 28 II.4.3.1 La sélection objective……………………………………………….. 29 II.4.3.2 La sélection subjective……………………………………………… 29 II.5 La théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT)……………………………. 30 II.6 Méthodes statistiques…………………………………………………………. 30 II.6.1 Régression linéaire simple (SLR)………………………………………... 31 II.6.2 La régression linéaire multiple (MLR)…………………………………... 31 II.6.3 La régression non linéaire multiple (MNLR)……………………………. 33 II.6.4 Analyse par composantes principales(ACP)……………………………... 33 II.6.5 La méthode de régression des moindres carrés partiels (PLS)…………... 34 II.7 Coefficients et tests statistiques standards…………………………………….. 34 II.8 Validation du modèle………………………………………………………….. 40 II.8.1 Validation interne………………………………………………………… 41 II.8.1.1 La procédure leave-n-out…………………………………………… 41 II.8.1.2 La procédure leave-one-out…………………………………………. 42 II.8.1.3 Test de randomisation………………………………………………. 43 II.8.2 Validation externe………………………………………………………... 43 SOMMAIRE II.9 Domaines d’application……………………………………………………….. 44 II.10 Application de QSAR………………………………………………………... 45 Chapitre III:Etude quantitative des propriétés QSAR d'une série de derivés de 6-arylquinazolin-4-amine III.1 Introduction…………………………………………………………………... 47 III.2 Matériels et méthodes………………………………………………………... 48 III.2.1 Ensembles des données…………………………………………………. 48 III.2.2 Sélection des descripteurs et méthodes de calcul……………………….. 52 III.2.3 Analyse statistique………………………………………………………. 53 III.2.4 Méthodologie générale d’une étude QSAR……………………………... 54 III.3 Résultats et discussions………………………………………………………. 56 III.3.1 Analyse des composants principaux……………………………………. 56 III.3.2 Les modèles QSAR……………………………………………………... 59 III.3.2.1 La méthode de régression multilinéaire (MLR)…………………… 59 III.3.2.2 Régression non linéaire multiple (MNLR)………………………… 66 III.3.3 Validation des modèles………………………………………………….. 67 III.3.3.1 Validation interne………………………………………………….. 67 III.3.3.2 Validation externe………………………………………………….. 68 III.3.3.3 Y-Randomisation…………………………………………………... 69 III.3.4 Domaine d’applicabilité du modèle QSAR………………………........... 72 Conclusion générale…………………………………………………………........ 78 Références bibliographiques…………………………………………………….. 80 Annexes |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/439 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
