| Titre : | Analyses multivariées (Drug likeness, SAR, QSAR) des relations structure-activité d’une série de dérivés de 1,3,5-triazine |
| Auteurs : | Nedjla KHELFA, Auteur ; Salah Belaidi, Directeur de thèse |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2019 |
| Format : | 1 vol. (60 p.): couv. ill. en coul / 29 cm |
| Langues: | Français |
| Mots-clés: | 1,3,5-triazine,DFT,PfDHFR,SAR,MPO,QSAR,RML. |
| Résumé : |
L’enjeu de travail effectué au cours de ce mémoire concerne une recherche fondamentale et originale qui vise à discuter et de prédire l’activité d’une série de vingt-huit dérivés de 1,3,5-triazine comme des inhibiteurs de PfDHFR qui peuvent être des agents potentiels antipaludéens. Dans le cadre de premier temps de ces travaux de recherche, des différentes méthodes computationnelles ont été utilisé pour réaliser notre travail : PM3, ab ini tio / HF et DFT/B3LYP . Ces méthodes ont été utilisées pour déterminer les paramètres structuraux, électroniques associés aux molécules étudiées. La méthode DFT était la plus appropriée pour approfondir notre étude. Ensuite, une étude qualitative de la relation structure-activité ( SAR ) a été effectuée également pour une série bioactive de dérivés de 1, 3,5-triazine en utilisant des différentes méthodes MPO. Enfin, une étude quantitative a été effectuée également pour prédire l'activité biologique des composés étudiés et ses dérivés en suggérant le meilleurs modèle QSAR au moyen de La méthode de la régression linéaire multiple ( RML ) qui a été utilisée pour quantifier les relations entre les descripteurs moléculaires et l’activité biologique. La prédiction de modèle obtenue a été confirmé par la méthode de validation croisée LOO. |
| Sommaire : |
LISTE DES TABLEAUX ……………………………………………………………........... i LISTE DES FIGURES …………………………………………………………………….. ii LISTE DES ACRONYMES …………………………………………….………………..... iv INTRODUCTION GENERALE ……………………………………………….………..... 1 Références bibliographiques……………………...………………...…………….………… 4 1erepartie : recherche bibliographique Chapitre I : Revue bibliographique sur les 1,3,5-triazines, PfDHFR et la maladie du paludisme. I.1. Introduction …………………………………………………………………………….. 5 I.2. Aspect chimique de noyau de 1,3,5-triazine ………………..………………………… .6 I.2.1 Généralités …………………………………………………………….…….……..6 I.2.2.Synthèse de 1,3,5-triazine……………………………………...…………………...7 I.3. Activité biologique des dérivés de sym-triazines ………………………………………..9 I.4. Les sym-triazines comme médicament ………………………………………………...10 I.5. Le paludisme (ou malaria) et les inhibiteurs de PfDHFR pour le traitement du paludisme……………………………………………………………………………….……12 I.5.1 Le paludisme ………………………………………………………..……………12 I.5.1.1 Généralité sur le paludisme………………………………………….…….12 I.5.1.2 Symptômes et conséquences du paludisme ………………………………..13 I.5.2. Protéine dihydrofolate réductase DHFR ……………………………………………...13 I.5.2.1 Généralité sur les folates …………………………………………..……..13 I.5.2.2 Protéine dihydrofolate réductase de Plasmodum falciparum (PfDHFR)…..14 I.5.3. Les inhibiteurs de la protéine PfDHFR comme des agents antipludiques……....15 I.6. Conclusion……………………………………………………………………………....17 Références bibliographiques………………………...……………………………………… 18 Chapitre II : Les méthodes utilisées dans la modélisation moléculaire etles méthodes de sélection de candidats médicaments. II.1. Introduction……………………………………………………………………………22 II.2. Méthodes de calculs de la modélisation moléculaire ………………………….……23 II.2.1. Mécanique moléculaire………………………………………...………................23 II.2.1.1. Champ de force de mécanique moléculaire…………………………………….24 II.2.1.2.1. Energie d’interaction entre atomes liés………………………..…….25 II.2.1.2.2. Energie d’interaction entre atomes non liés…………………………27 II.2.1.3 Paramètres et fonctions utilisés en mécanique moléculaire………………....29 II.2.1.4 Choix du champ de force ……………………………………….….………...30 II.2.2. Les méthodes semi-empiriques…………………………………………….....…..30 II.2.3 Méthodes de la mécanique quantique………………………………………………31 II.2.3.1. Base de la mécanique quantique…………………………………………….31 II.2.3.2 Les méthodes ab initio…………………………………………….………...33 II.2.3.3 Méthode de la fonctionnelle de la densité (DFT)……………………………33 II.2.4 Limitation de la modélisation moléculaire .……………………….…..…….…….34 II.3. Méthodes chimio-métriques de la sélection des médicaments "screening virtuel and drug-likeness" ……………………….………………………………………………...….. 34 II.3.1 Le criblage virtuel …………………………………………………………….35 II.3.2. Multi-Parameter Optimization (MPO) ...…………….……………………….36 II.3.3. Méthodes qualitatives (SAR/SPR)………………………….……………..….37 II.3.4. Les méthodes statistiques………………………………………………..…....41 II.3.5. Méthodes de relations quantitatives structures activités/propriétés QSAR/QSPR……………………………………………………………………..….43 II.4. Programmes utilisées et matériels……………………………………….………....…44 Références bibliographiques……………………………………………………………..…. 46 2èmepartie : Résultats et discussion Chapitre III : Étude structurale, Électronique et MESP sur le noyau de base : 1,3,5-triazine, en utilisant plusieurs méthodes de calcul quantiques. III.1 Introduction ………………………………………………………………………….. 52 III.2. Étude des propriétés structurales et électroniques de noyau de base de 1,3,5-triazine ……………………………………………………………………………….. 53 III.3. Étude de l’effet de MESP sur le squelette de noyau de base 1,3,5-triazine…….….58 III.4. Conclusion …………………………………………………………………………… 59 Références bibliographiques………………………………………………………………... 60 Chapitre IV : Étude qualitative de la relation structure-activité d'une série de dérivés de 1,3,5-triazines. IV.1. Introduction …………………………………………………………………………. 62 IV.2. Etude des propriétés QSAR de la série des dérivés de 1,3,5-triazine………….…..63 IV.2. 1. Structures chimiques des dérivés 1,3,5-triazine ……………………...….……62 IV.2.2. Etude des paramètres amphiliques de la série 1,3,5-triazine …..........................66 IV.3. QSAR Optimisation théorique et multi-paramètres (MPO) ……………………... 69 IV.3.1 Représentation des Calculs « drug-like » sur la base de Lipinski …………..… 70 IV.3.2. Les règles de Veber ……………………………………………………………72 IV.3.3. Les règles de Ghose-Viswanadhan-Wendoloski ……………………………. ..74 IV.3.4. Efficacité de ligand « LE » ……………………………………………………77 IV.3.5. Efficacité lipophylique de ligand (LLE) ………………………………………79 IV.3.6. Triangle d’or (Golden triangle)…………………………………...……………81 IV.4. Conclusion …………………………………………………………………………… 84 Références bibliographiques …………………………………………………….……....…. 86 Chapitre V : Étude quantitative de la relation structure-activité d'une série de dérivés de 1,3,5-triazines. V.1. Introduction …………………………………………………………………….…… 90 V.2. Outils et techniques de QSAR .……………………………………………………….91 V.2.1. Paramètres biologiques…………………………………………..………..… .…..91 V.2.2. Descripteurs moléculaires ……………………… ……………………………….92 V.2.3. Régression multi-linéaire………………………………………………….….…..92 V.3. Études quantitatives sur les relations structure-activité …………….….…….….. 94 V.4. Développement modèle QSAR ……………………………………….……….…...... 97 V.5. Validation de modèle …………………………………………………….……….....100 V.6. Identification de tête de série « leads » …………………………………………..... 104 V.7. Conclusion ……………………………………………………………………..……. 105 Références bibliographiques…………………………………………………………….....107 Conclusion générale……………………………………………………………………… 110 |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/402 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
