| Titre : | Contribution à la modélisation des biomolécules et leurs interactions : Inhibition de l’Acétylcholinestérase et le Butyrylcholinestérase (AChE/BChE) / par une nouvelle classe des dérivées. |
| Auteurs : | Fatima Daissa, Auteur ; Ismail Daoud , Directeur de thèse |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2019 |
| Format : | 1 vol. (161 p.): couv. ill. en coul / 29 cm |
| Langues: | Français |
| Mots-clés: | AChE/ BuChE,dérivés de 1,4-substituées 4-(1H)-pyridylene-hydrazone,Docking /Dynamique Moléculaire,ADME,Interactions |
| Résumé : | Notre travail consiste à étudier l’interaction entre les deux enzymes : l’AChE et le BuChE qui sont impliquées dans la maladie d'Alzheimer avec des dérivés de 1,4-substituées 4-(1H)pyridylene-hydrazone en utilisant deux méthodes de la modélisation moléculaire (docking et dynamique moléculaire) suivi par un calcul des propriétés ADME. En premier lieu, Nous sommes particulièrement basés sur les deux paramètres : énergie de score et les distances des interactions entre les ligands et les résidus du site actif. En suite, valider les deux méthodes précédentes et confirmé que ces meilleurs ligands obtenus au cours des calculs de la modélisation moléculaire respectant les trois règles à savoir : Lipinski, Veber and Egan. L’analyse des résultats obtenus montre que les cinq composés L7, L13, L15, L69 et L75 and le cas de l’AChE et les cinq composés L28’, L16’, L12’, L9’ et L7’ dans le cas de BuChE possèdent une meilleure inhibition, ceci nous a permet de les sélectionner comme étant probablement les meilleurs inhibiteurs. . |
| Sommaire : |
Liste de tableau
Liste des figures Liste des principales abréviation Introduction générale 1 Référence 4 Chapitre I :Méthode de la modélisation moléculaire I. Introduction………………………………………………………………………… 5 II. Méthode de la modélisation moléculaire……………………………………... 6 II.1 Les méthodes quantique…………………………………………………….... 6 II.1.1 Equation de Schrödinger ………………………………………………… 7 II.1.2 L'approximation de Born-Oppenheimer…………………………………. 7 II.1.3 La théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT)………………………. 9 II.1.4. Les bases d’orbitales …………………………………………………….. 9 II.1.5 Méthodes ab-initio ( Hartree-fock, Roothan)…………………………….. 10 II.2. Méthodes semi empiriques…………………………………………………… 11 II.3. Méthodes non quantiques (empirique)……………………………………….. 13 II.3.1. Huckel simple et étendue……………………………………………….... 13 II.3.2. Mécanique moléculaire…………………………………………………... 14 a. Fonction d’énergie potentielle…...................... 14 b. Terme des atomes liées……………………………………………………….. 15 c. Terme des atomes non liée……………………………………………........... 17 d. Terme du champ de force…………………………………………………….. 18 e. Différents champs de force en mécanique moléculaire………………….. 18 f. Minimisation de l’énergie stérique……………………………………......... 20 II.3.3. Dynamique Moléculaire………………………………………………..... 21 a. Principe de la dynamique moléculaire……………………………………... 21 b. Calcul de dynamique moléculaire ……………………………………......... 22 II.3.4. Docking Moléculaire…………………………………………………….. 23 a. Protocole générale de docking………………………………………………. 25 b. Le docking du rigide vers l’introduction de la flexibilité………………… 26 c. Programmes de docking moléculaire…………………………………........ 27 III. Définition d’ ADME…………………………………………………………... 27 III.1 La pharmacocinétique……………………………………………………….. 28 III.1.1. Absorption, Distribution, Métabolisme, Elimination (ADME)………… 28 a. Absorption …………………………………………………………………...... 29 b. Distribution ……………………………………………………………………. 29 c. Métabolisme ………………………………………………………….............. 30 d. Elimination ……………………………………………………………………. 30 VI. Références………………………………………………………………………… 31 Chapitre II : Partie (A) : Protéines Enzyme et Acide aminé Partie (B) : Maladie d’Alzheimer Partie (A) : Protéines, Enzyme et Acide aminé I. Introduction………………………………………………………………………… 38 II. Les protéines………………………………………………………………….... 39 II.1 Définition des protéines……………………………………………………... 40 II.2 la liaison peptidique…………………………………………………………. 40 II.3 Structure des protéines………………………………………………………. 41 II.3.1 Structure primaire……………………………………………………….. 42 II.3.2 Structure secondaire……………………………………………………... 42 a. Les hélices alpha (α)……………………………………………………………... 44 b. Les feuillets β……………………………………………………………………… 44 II.3.3 Structure tertiaire………………………………………………………… 45 II.3.4 structure quaternaire……………………………………………………... 46 II.4 Evolution des structure des protéines…………………………………………. 46 II.5 Rôle biologique des protéines………………………………………………… 47 II.6 Fonctions des protéines……………………………………………………...... 47 III. Les enzymes………………………………………………………………………. 49 III.1 Définition…………………………………………………………………….. 49 III.2 Nomenclature………………………………………………………………… 49 III.3 Classification des enzymes…………………………………………………... 50 III.4 Notions de spécificité……………………………………………………… 51 III.5 Le site actif………………………………………………………………… 52 III.6 cofacteurs…………………………………………………………………….. 52 III.7 Complexe Enzyme-Substrat…………………………………………………. 52 III.8 Inhibition Enzymatique…………………………………………………….... 53 III.9 Type d’inhibition enzymatique……………………………………………..... 54 III.9.1 Inhibition réversible…………………………………………………….. 54 a. Inhibition compétitive…………………………………………………….. 54 b. Inhibition non compétitive………………………………………………... 56 III.9.2 Inhibition irréversible…………………………………………………... 59 III.10 Nature des interactions substrat-enzyme………………………………….... 60 IV. Les acides aminés………………………………………………………………… 61 IV.1 Classification des acides aminés…………………………………………….. 61 a. Polaires chargés ………………………………………………………........... 62 b. Polaires non chargés…………………………………………………………. 62 c. Non polaires…………………………………………………………………… 62 d. Les acides aminés aux propriétés particulières…………………………… 63 IV.2 Les propriétés physicochimiques générales des acides aminés……………… 63 a. Configuration et isomérie optique………………………………………….. 63 b. La solubilité des acides aminés……………………………………………… 63 c. Le coloration et le spectre d’absorption des acides aminés…………….. 64 IV.3 Domaines d’utilisation des acides aminés…………………………………… 64 IV.4 Le rôle biologique des acides aminés ……………………………………….. 65 a. Le rôle de structure……………………………………………………........... 65 b. Le rôle métabolique………………………………………………………… 65 c. Les rôles de médiateurs chimiques et de neurotransmetteurs…………... 65 Partie (B) : Maladie Alzheimer V. Introduction……………………………………………………………………….. 66 V.1 Historique……………………………………………………………………... 67 V.2 Les causes de MA…………………………………………………………...... 67 V.3Les premiers signes d’alerte de l’Alzheimer………………………………...... 68 V.4 Evolution de la maladie d’Alzheimer……………………………………........ 69 V.5 Les différents facteurs de risque de la MA………………………………........ 70 V.6 Le diagnostic………………………………………………………………...... 71 V.7Traitement de la maladie d’Alzheimer……………………………………… 72 VI. Références………………………………………………………………………… 76 Chapitre III : Résultat et discussion I. Introduction………………………………………………………………………... 82 II. Méthodes de calcul………………………………………………………………. 84 II.1 Préparation et optimisation des enzymes et des ligands………………………. 84 II.1.1 Préparation et optimisation du modèle…………………………………... 84 II.1.2 Préparation des inhibiteurs………………………………………………. 85 II.2 Docking moléculaire…………………………………………………………... 93 II.2.1 Etapes du docking moléculaire ………………………………………… 94 II.2.1.1 principes…………………………………………………………….. 94 II.2.1.2 structure de la macromolécule (enzyme)……………………………… 98 a. Sources………………………………………………………………………….. 98 b. Traitement de la structure 3D du récepteur……………………………….. 99 II.3 Simulation de la dynamique moléculaire……………………………………... 100 II.4 Propriétés ADME……………………………………………………………... 100 III. Résultats et discussion…………………………………………………………… 100 III.1 Simulation de docking moléculaire …………………………………………. 100 III.1.1 Interaction : AChE-ligands……………………………………………... 101 III.1.2 Interaction : BuChE-ligands……………………………………………. 109 III.2 Dynamique moléculaire……………………………………………………… 116 III.2.1 Interaction : AChE-ligands……………………………………………... 117 III.2.2 Interaction : BuChE-ligands……………………………………………. 119 III.3 Evaluation des propriétés ADME……………………………………………. 121 IV. Référence………………………………………………………………………….. 122 Conclusion générale ………………………………………………………………….. 127 Annexes |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/400 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
