| Titre : | Etudes Pharmacocinétique Et Docking MoléculaireDes Inhibiteurs De La BRD4 |
| Auteurs : | Chahira Ben aicha, Auteur ; Hayet Boudjelal, Auteur ; Mebarka Ouassaf, Directeur de thèse |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Année de publication : | 2019 |
| Format : | 1 vol. (120 p.): couv. ill. en coul / 29 cm |
| Langues: | Français |
| Mots-clés: | Docking Moléculaire,dérives de quinazoline,BRD4. ADMET et DrugLikeness |
| Résumé : |
La protéine 4 contenant bromodomain joue un rôle important pour le traitement de nombreusesmaladiescancéreux.Danscemémoire,uneétudedesinteractionsmoléculaires entre la BRD4 et ses inhibiteurs ( les dérives de quinazoline ) a été réalisée grâce à des outils de modélisation ( docking moléculaire ) moléculaire. Les résultats ont montré que L7, L9, L18, L19, L23 et L27 étaient de puissants inhibiteurs de BRD4, alors que les meilleurs composés présentaient des réactions de liaison hydrogène avec les résidus Gln85, Asp140 et Pro82 dans le site catalytique. En outre, nous avons utilisé Molinspiration et Web ADMETLAB pour calculer les propriétés ADMET et Drug-Likeness des composés cibles, respectivement. Parmi des six composés, il existe quatre composés n’a violé pas les paramètres de Lipinski et d’ADMET, ce qui en fait des agents potentiellement pour les activités biologiques et nous les proposons comme inhibiteurs de protéines . Ces résultats fournissent une potentielle pour développer des inhibiteurs de la BRD4. |
| Sommaire : |
Table des matières Remerciement ii Dédicace iii Liste des abréviations iv Table des matiére ix Table des figures xi Liste des tableaux xiii Introduction Générale 1 1 Généralités sur les proteines BET bromodomaines 4 1.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.2 Les familles de protéines BET . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.2.1 Caractéristiques de la structure des protéines BET . . 5 1.3 Le protéine 4 contenant bromodomaine (BRD4) . . . . . . . . 9 1.3.1 Définition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.3.2 Structure de BRD4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.3.3 Le site active de (BRD4) . . . . . . . . . . . . . . . . 12 1.3.4 Le rôle de BRD4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 1.4 Bromodomaine (BRD4) : lecteurs de résidus d’acétyle-lysine . 14 1.5 Fonction biologie de la BRD4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 1.5.1 Rôle de BRD4 dans la progression du cycle cellulaire . 17 . . . . 18 1.5.3 Fonction des protéines bromodomaine humaine . . . . 19 2 la pharmacocinétique et docking moléculaire 22 2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 2.2 La pharmacocinétique d’un médicament . . . . . . . . . . . . 23 2.2.1 Absorption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 2.2.1.1 Transport passif . . . . . . . . . . . . . . . . 24 2.2.1.2 Transport actif . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 2.2.1.3 Transport facilité . . . . . . . . . . . . . . . 25 2.2.2 Distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 2.2.2.1 Fixation aux protéines plasmatiques . . . . . 26 2.2.2.2 Diffusion tissulaire . . . . . . . . . . . . . . . 27 2.2.3 Le métabolisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 2.2.3.1 Les réactions de phases I . . . . . . . . . . . 28 2.2.3.2 Les réactions de phases II . . . . . . . . . . . 30 2.2.4 Élimination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 2.2.4.1 Élimination hépatique . . . . . . . . . . . . . 31 2.2.4.2 Élimination rénale . . . . . . . . . . . . . . . 31 2.2.5 Notion pharmacocinétique et formule calcule . . . . . . 32 2.2.5.1 Biodisponibilité . . . . . . . . . . . . . . . . 32 2.2.5.2 Volume de distribution . . . . . . . . . . . . . 33 2.2.5.3 Clairance d’élimination . . . . . . . . . . . . 34 2.2.5.4 La demi-vie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 2.2.6 Mécanismes généraux de la toxicité . . . . . . . . . . . 35 2.3 Docking moléculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 2.3.1 Le récepteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 2.3.2 Le(s) ligand(s) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 2.3.3 Les simulations de docking . . . . . . . . . . . . . . . 39 2.3.3.1 Principes théoriques . . . . . . . . . . . . . . 39 2.3.3.2 Algorithmes de docking . . . . . . . . . . . . 40 2.3.3.3 Choix de logiciel de MolDock (MVD) . . . . 42 2.3.3.4 Protocole général de docking . . . . . . . . . 42 2.3.4 Interaction protéine-ligand . . . . . . . . . . . . . . . 43 2.3.4.1 Les interactions electrostatiques . . . . . . . 44 2.3.4.2 La liaison hydrogène . . . . . . . . . . . . . . 44 2.3.4.3 Les interactions de Van Der Walls . . . . . . 45 2.3.4.4 Les interactions hydrophobes . . . . . . . . . 46 3 Méthodes de calcules et résultats et discussions 47 3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 3.2 Matériels et méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 3.2.1 Matériels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 3.2.2 Méthodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 3.2.2.1 Etude de docking moleculaire . . . . . . . . 51 3.2.2.2 Évaluation de la ressemblance d’un médicament (drug likeness) . . . . . . . . . . . . . . 57 3.2.2.3 ADMET (absorption, distribution, métabolisme, élimination) . . . . . . . . . . . . . . . 57 3.2.3 Résultats et discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 3.2.3.1 Résultats du docking moléculaire . . . . . . 58 3.2.3.2 Analyse virtuelle des interactions . . . . . . . 67 3.2.3.3 Règle de Lipinski : . . . . . . . . . . . . . . . 74 3.2.3.4 Étude les propriétés physico-chimiques des molécules sélectionnés (drug-likeness prediction) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 3.2.3.5 ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) . . . . . . . . . . . . . . . 80 3.2.3.6 Études de prévision de la toxicomanie . . . . 85 3.2.3.7 Score de bioactivité . . . . . . . . . . . . . . 87 Conclusion générale 89 Bibiographie 106 |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/383 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
