| Titre : | Etude QSAR basée sur la DFT conceptuelle des propriétés cytotoxiques de certains dérivés de chalcone |
| Auteurs : | Roumaissa Hassaine, Auteur ; Nadjib Melkemi, Directeur de thèse |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Année de publication : | 2016 |
| Format : | 26Cm |
| Langues: | Français |
| Mots-clés: | Mots Clés : Chalcone,Effet de solvant,DFT,QSAR,MLR. |
| Résumé : |
Dans ce travail, une recherche fondamentale et originale a été réalisée sur la molécule de chalcone dont le but est de prédire l’effet de solvant sur la réactivité chimique et l'activité biologique des dérivés de chalcone. Des concepts chimiques et des indices de réactivité dérivant de la théorie de la fonctionnelle de densité (DFT/B3LYP/6-311++G(d,p)) ont été utilisé pour prédire les sites réactifs des systèmes moléculaires étudiés dans les deux phases, gazeuse et aqueuse. Les concepts chimiques utilisés sont : le potentiel chimique électronique (µ), l'électronégativité (χ), l’électrophilie (ω) et la dureté (η). Les indices de Fukui f +, f - et f 0 sont utilisés pour déterminer la réactivité chimique des chalcones dans la phase gazeuse et la phase aqueuse. Une étude QSAR a été effectuée sur 28 dérivés de chalcone dans la phase gazeuse et dans la phase aqueuse. Les descripteurs utilisés sont : le moment dipolaire, le gap énergétique les charges atomiques et les indices de réactivité (f E et f N). La régression linéaire multiple (MLR) a été utilisée pour quantifier les relations entre les descripteurs moléculaires et l’activité cytotoxique des dérivés de chalcone. Le pouvoir prédictif des modèles obtenus a été confirmé par la méthode de validation croisée LOO. Une forte corrélation a été observée entre les valeurs expérimentales et prédites des activités biologiques, ce qui indique la validité et la qualité des modèles QSAR obtenus. |
| Sommaire : |
Liste des tableaux …………………………………………………………………….… Liste des figures …………………………………………………………………………….…… Liste des principales abréviations ………………………………………………………..………………………….. . Introduction générale ………………………………………………………………………… 1 2 4 5 I. Les composés phénoliques et les chalcones8 I.1. Les composés phénoliques………………………………………………………………………………. 8 I.1.1. Introduction ……………………………………………………………………………………. Définition…………………………………………………………………….............................. Biosynthèse des composés phénoliques………………………………………………………… 8 I.1.2. 8 I.1.3. 9 I.1.31. La voie de l’acide shikimique ………............................................................... 9 I.1.3.2. La voie de l’acide malonique ……..………………………………………….. 9 I.1.4. Classification des polyphénols………………………………………………………………….. 11 I.1.4.1 Les non flavonoïdes …………………..……………………………………… 11 I.1.4.1.1. Acides phénoliques (C6-C1 ou C6-C3)……………………….. 11 I.1.4.1.2. Stilbènes C6-C2-C6…………………………………………… 11 I.1.4.1.3. Lignines (C6-C3)n…………………………………………….. 12 I.1.4.1.4. Lignanes (C6-C3)2…………………………………………….. 12 I.1.4.1.5. Coumarines C6-C3……………………………………………. 13 I.1.4.2. Les flavonoïdes C6-C3-C6……………………………….…………...………. 13 I.1.4.2.1. Flavonols……………………………………………………… 13 I.1.4.2.2. Flavones……………………………………………………….. 14 I.1.4.2.3. Chalcones…………………………………………………....... 14 I.1.4.2.4. Flavanones…………………………………………………….. 15 I.1.4.2.5. Flavan-3-ols ou flavanols……………………………………... 15 I.1.4.2.6. Isoflavones…………………………………………………….. 16 I.1.4.2.7. Anthocyanes…………………………………………………... 16 I.1.5. Propriétés chimiques des polyphénols………………………………………………………….. 17 I.1.5.1. Nucléophilie ……………………..………........................................................ 17 I.1.5.2. Propriétés réductrices ……………………………………..….......................... 18 I.1.5.3. Polarisabilité…………………………………………………………………... 19 I.1.5.4. Liaison hydrogène…………………………………………………………..… 19 I.1.5.5. Acidité………………………………………………………………………… 19 I.2. Les chalcones……………………………………………………………………………………………... 20 I.2.1. Définition …………………………………………………………………...……………....... 20 I.2.2. Biosynthèse des chalcones…………………………………………………………………… 21 I.2.3. Synthèse organique des chalcones……………………………………………………………. 21 I.2.4. Stress oxydatif………………………………………………………………………………… 25 I.2.5. Conséquence du stress oxydatif……………………………………………………………… 26 I.2.6. Les propriétés biologiques de chalcone………………………………………………………. 27 I.2.6.1. Activité antioxydante ………………………………….…………………….. 27 I.2.6.2. Autres activités biologiques…………………………………..………..……. 29 Références bibliographiques……………………………………………...…………………………………….... 31 II. Bases théoriques des méthodes de calculs utilisées …………………...…………………………………….. 36 II.1. Les méthodes de la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) ……..…………..………………... 36 II.1.1. Introduction …………………………..………..…................................................................ 36 II.1.2. Equation de Schrödinger ……………………........................................................................ 36 II.1.3. Approximation de Born-Oppenheimer ………………………………...………….……...… 37 II.1.4. La théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT)……..…………………………………… 38 II.1. 4.1. Aperçu historique……………………………………………………………… 38 II.1.4.2. Principes de la théorie DFT : théorèmes de Kohn Hohenberg……………….. 39 II.1.4.2.1. Première théorème (HK 1)……………………………………… 39 II.1.4.2.2. Deuxième théorème (HK 2)…………………………………..… 39 II.1.4.3. Les équations de Kohn et Sham…………………………………….……...….. 40 II.1.4.4. Les différentes approximations………………………………………………... 41 II.1.4.4.1. LDA ou approximation de la densité locale…………………… 41 II.1.4.4.2. GGA ou approximation des gradients généralisée……………. 42 II.1.4.5. Succès et limites de la DFT………………………………………………….... 43 II.2. Approches théoriques de la réactivité chimique ………………….………………………………........ 44 II.2.1. Introduction …………………………………………………………………………...……. 44 II.2.2. Modèles de la réactivité chimique ………………………………………….……………..... 44 II.2.2. 1. Modèles empiriques…………………………………………………………… 44 II.2.2.1.1. Principe HSAB (Hard and Soft Acids and Bases)……………… 44 II.2.2.2. Modèle théorique………………………………………………...…………….. 45 II.2.2.2.1. Modèle théorique basé sur la théorie des orbitales frontières….. 45 II.2.2.2.2. Modèle théorique basé sur la Théorie de la fonctionnelle de la densité…………………………………………………………... 45 II.2.2.2.2.1. Descripteurs globaux…………………………... 45 a- Le potentiel chimique (µ) et l’électronégativité (χ)……………………. 45 b- La dureté chimique et la mollesse globale…………………………………….. 46 c- Indice d’électrophilicité globale (ω)………. 47 II.2.2.2.2.2. Descripteurs locaux…………………………….. 48 a- Fonction de Fukui…………………………. 48 b- Mollesses locales………………………….. 49 c- Electrophilie locale………………………... 49 d- Nucléophilie locale……………………...... 49 II.3. Etude quantitative des relations structure-activité (QSAR)……………… ……………………..…….. 50 II.3.1. Introduction ……………….………………….……...…………………….……………….. 50 II.3.2. Généralités sur la modélisation QSPR/QSAR ……………………………………………... 50 II.3.3. Principe des méthodes QSAR …………..…………………………………………………. 51 II.3.4. Outils et techniques de QSAR………………………………………………………………. 52 II.3.4.1. Paramètres biologiques………………………………………………………… 52 II.3.4.2. Descripteurs moléculaires……………………………………………………... 53 II.3.4.2.1. Les descripteurs physico-chimiques…………………………… 54 II.3.4.2.2. Les descripteurs électroniques………………………………… 54 II.3.4.2.3. Les descripteurs topologiques………………………………….. 54 II.3.5. Importance des descripteurs………………………………………………………………… 55 II.3.6. Les techniques de QSAR…………………………………………………………………… 55 II.4. Statistiques et analyse des données ……………………………..……………………………………... 56 II.4.1. Introduction ………………………………………………………….................................... 56 II.4.2. Régression linéaire multiple (MLR)… ……………….......................................................... 57 II.4.3. Estimation des paramètres statistiques du modèle …………………………………………. 58 II.4.4. Confiance accordée aux résultats…………………………………………………………… 58 II.4.5. Tests sur le modèle linéaire…………………………………………………………………. 59 II.4.6. Test de la signification globale de la régression (F-Fisher)………………………………… 59 II.4.7. Sélection de variables et choix du modèle………………………………………………….. 60 II.4.7.1. Critères de comparaison de modèle……………………………………………. 60 II.4.7.1.1. Limitation du coefficient de détermination R2…………………. 60 II.4.7.1.2. Coefficient de détermination ajusté R2ajusté……………………... 60 II.4.7.1.3. Critère de validation croisée : PRESS………………………….. 61 II.4.8. Validation d’un modèle…………………………………………………………………….. 61 Références bibliographiques…………………...………………………............................................................... 62 III. Résultats et discussion………………………………………………………………………………………….. 66 III.1. Introduction ……………………………………………………………………….…..…...................... 66 III.2. Méthodologie de calcule ……………………………………………….…………................................ 66 III.3. Effet de solvant sur la structure de noyau de base de chalcone………………………………………... 67 III.3.1. Effet de solvant sur les paramètres géométriques…………………………………………... 67 III.3.2. Effet de solvant sur les paramètres électroniques…………………………………………... 71 III.4. Etude de réactivité chimique de chalcone …….................................... 72 III.4.1. Indices et descripteurs de réactivité ………......……………………………………………. 72 III.4.1.1. Indices globaux de réactivité…………………………………………………... 72 III.4.1.2. Indices locaux de réactivité……………………………………………………. 74 III.5. Etude quantitative des relations structure-activité (QSAR) des propriétés cytotoxiques d’une série des dérivés de chalcone ………………………. thodologie ………………..……………………………………………………………... 78 III.5.1.1. Base de données …………...……………………………………….. 78 III.5.1.2. Sélection des descripteurs et méthodes de calcul 79 III.5.2. Développement des modèles QSAR …………………………….............. 84 III.5.3. Validation des modèles………………………………………………………. 88 Références bibliographiques …………………….………................ 92 Conclusion générale ………………………………………………………………........................... 94 Annexe…………………………………………………………………………………….............................. 96 1 Liste des tableaux Tableau II.1 Types de données biologiques utilisées dans l’analyse QSAR…………………. 53 Tableau III.1 Distances interatomiques en (Å)……………………………………………….. 67 Tableau III.2 Angles de valence en (°)………………………………………………………. 68 Tableau III.3 Angles dièdres en (°)…………………………………………………………... 69 Tableau III.4 Charges atomiques de chalcone………………………………………................ 71 Tableau III.5 Moment dipolaire……………………………………………………………….. 72 Tableau III.6 Descripteurs de réactivité utilisés……………………………………………….. 73 Tableau III.7 Valeurs des indices de Fukui dans le chalcone………………...……………….. 74 Tableau III.8 Structure et activité cytotoxique expérimentale des dérivés de chalcone………. 78 Tableau III.9 Valeurs de descripteurs quantiques utilisés dans l’étude QSAR dans la phase gazeuse……………………………………………....... 80 Tableau III.10 Valeurs de descripteurs quantiques utilisés dans l’étude QSAR dans la phase aqueuse……………………………….. 82 Tableau III.11 Matrice d e corrélation du modèle QSAR dans la phase gazeuse………………. 86 Tableau III.12 Matrice de corrélation du modèle QSAR dans la phase aqueuse………………. 87 Tableau III.13 Paramètres de validation croisée………………………………………………... 88 Tableau III.14 Activité cytotoxique expérimentale, prédite et résiduelle des dérivés de chalcone…………………………………………………………………………. 89 |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/258 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
