| Titre : | Conception par modélisation moléculaire et Criblage virtuel d'une série bioactive Phtalazine 2017 |
| Auteurs : | Nor el Imane Abdelaziz, Auteur ; Saida Khamouli , Directeur de thèse |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2017 |
| ISBN/ISSN/EAN : | mch/363 |
| Format : | 1VOL.(48p) / ill.couv.ill.en coul / 30cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | Dérivées de Phtalazine, cancer de la peau, DFT, QSAR ,MLR ,Doking |
| Résumé : |
L’outil informatique est actuellement indispensable dans la recherche en biologie pour traiter le flot de données produites et optimiser ses avancées. Le‘’docking’’ moléculaire est, en effet, une des méthodes communément utilisée en pharmacochimie pour découvrir et mettre au point de nouveaux médicaments par criblage de milliers de composés pour une protéine cible donnée. Les méthodes de modélisation moléculaire utilisées dans notre travail sont : MM+, PM3, (DFT /B3LYP/6-31++G (d,p)). Ces méthodes ont été utilisées pour déterminer les paramètres physicochimiques et quantiques associés aux molécules étudiées. Une étude QSAR a été effectuée sur 25 dérivées de phtalazine. La régression linéaire multiple (MLR) a été utilisée pour quantifier la relation entre les descripteurs moléculaires et l’activité anticancéreux (cancer de la peau) des dérivées de phtalazine. Le pouvoir prédictif de modèle obtenu a été confirmé par les deux méthodes de validation croisée LOO et validation externe. Une forte corrélation a été observée entre les valeurs expérimentales et prédites des activités biologiques, ce qui indique la validité et la qualité des modèles QSAR obtenus. Enfin, une étude par doking moléculaire a été effectuée également pour une série bioactive de phtalazine, après le calcul on recherche la meilleure pose et la formation des complexes plus stable, les meilleures molécules obtenues sont des médicaments anticancéreux. |
| Sommaire : |
INTRODUCTION GENERALE………………………………………………….…………....1 Référence…………………………………………………………………………….………...3 Chapitre I : Généralités sur le Cancer de la Peau et les Composés Hétérocycliques (Phtalazine) I.1. Le Cancer………………………………………………………………………………......4 I.1.1.Définition……………………………………………………………………………..…..4 I.1.2. Mécanismes fondamentaux de la carcinogenèse...............................................................4 I.1.2.1.Tumeurs bénignes ……………………………………………………………….....4 I.1.2.2.Tumeur maligne.…………………………………………………………………...4 I.1.3.Les étapes de la carcinogenèse : ………………………………………………………….5 I.1.3.1. Initiation ……………………………………………………………………….…..5 I.1.3.2. Promotion ……………………………………………………………………….…5 I.1.3.3. Progression ………………………………………………………………………...5 I.2.La peau humaine …………………………………………………………………………...6 I.2.1. Structure et fonction de la peau ……………………………………………………..6 I.2.2.Les différentes couches de la peau …………………………………………………..7 I.2.3.Les mélanocytes : des cellules de l’épiderme ………………………………………..8 I.3.Cancer de la peau ………………………………………………………………….……….9 I.3.1.Définition………………………………………………………………………….……...9 I.3.2.Les différentes types de cancer de la peau …………………………………………….…9 I.3.2.1. Les carcinomes basocellulaires ……………………………………………….…...9 I.3.2.2. Les carcinomes épidermoïdes………………………………………………….…..9 I.4. EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)………..…………………………………….10 I.4.1. Structure de l’EGFR…………………… I.4.2. L’activation de l’EGFR…………………………………………………………….11 I.4.3.L’EGFR et le cancer…………………………………………………………………12 I.4.4. Les modifications de l’EGFR impliquées dans le cancer…………………………12 I.4.5. Le traitement anti-EGFR……………………………………………………………13 I.4.6. Conséquences des interactions ligands-récepteurs……………………… I.5. Les Hétérocycles …………………..……………………………………………………..14 I.5.1. Définition des hétérocycles à six chainons …………………………………………14 I.5.2. Classification ……………………………………………………………………….14 I.6. phtalazine ………………………………………………………………………………...15 I.6.1. Structure et nomenclature de phtalazine……………………………………………15 I.6.2. Préparation de phtalazine …………………………………………………………..15 I.6.3. L’activité biologique de phtalazine ………………………………………………...16 Référence……………………………………………………………………………………..17 Chapitre II : Base Théorique des Méthodes de Calculs Utilisées II.1.Introduction ………………………………………………………..………………..…..19 II.2.Chimie quantique………….……………………………………………………………..20 II.2.1.Bases de la chimie quantique…………………………………………………………..20 II.2.1.1 Equation de Schrödinger………………………………………………………………..20 II.2.1.2.Approximation de Born-Oppenheimer………………………………………….21 II.2.2.Théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT)…….…………………………………21 II.2.2.1. Aperçu historique………………………………………………………………..21 II.2.2.2. Théorème de Hohenberg et Kohn ………………………………………………22 II.2.2.3. Approche Kohn-Sham…………………………………………………………..23 II.2.2.4. Fonctionnelles d’échange-corrélation…………………………………………..24 II 2.2.4.1. Approximation de la densité locale (LDA)……………………………24 II.2.2.4.2. Approximation du gradient généralisé (GGA)………………………...25 II.2.3. Méthodes semi-empiriques …………………………………………………...……….26 II.3. Etude quantitative des relations structure-activité (QSAR)……......…… II.3.1. Introduction ……………………………………………………………………....26 II.3.2. Généralités sur la modélisation QSPR/QSAR……………………………………27 II.3.3.Principe ……………………………………………………………………...…....28 II.3.4. Importance de la base de données…………………….………………………….29 II.3.5. Descripteurs Moléculaires …………………………………………………...…..29 II.3.5.1. Descripteurs constitutionnels………………………………………… II.3.5.2. Descripteurs topologiques……………………………………………….29 II.3.5.3. Descripteurs géométriques………………………………………………30 II.3.5.4. Descripteurs électrostatiques……………………………………….……30 II.3.5.5. Descripteurs quantiques………………………………………………….30 II.3.5.6. Descripteurs thermodynamiques…………………………………………31 II.3.6. Régression linéaire multiple (MLR)…………………………………………...…31 II.3.6.1.Estimation des paramètres statistiques du modèle….………………….…32 II.3.6.2.Tests sur le modèle linéaire...……………………………………………..32 II.3.6.3.Test de la signification globale de la régression (F-Fisher)…...………….33 II.3.6.4.Interprétation et validation d’un modèle QSPR/QSAR………...………...33 II.3.6.5.Validation interne…………..…………………………………………….33 II.3.6.6.Validation externe…………………………..……………………………33 II.3.6.7.Critères de validation Externe (série de test)……………….……………34 II.3.6.8.Critère de validation croisée : PRESS ………………………………….…34 II.3.6.9.Validation d’un modèle…………………………...………………………35 II.4.Doking moléculaire ………………………………………...……………..……....…..…35 II.4.1.Introduction………………………………………………………………………..35 II.4.2.Principe de docking…………………………………………………………….….36 II.4.3.Les différents types de docking moléculaire………………………………………36 II.4.4.Interaction protéine-ligand ………………………………………………………..37 Référence……………………………………………………………………………………..39 Chapitre III : Étude Qualitative et Quantitative des Propriétés QSAR d'une Série de Dérivés de Phtalazine III.1.Introduction …………………………………………………………………...……...…43 III.2. Etude qualitative des propriétés QSAR des dérivés de phtalazine …………………….44 III.2.1. Structure chimique des dérivés de phtalazine……………………….……..….44 III.2.2. Etudes des paramètres amphiphiliques de la série phtalazine ……..……….....47 III.2.2.1. Volume et Surface Moléculaire…………………………………..….47 III.2.2.2. Polarisabilité …………………………………………………………47 III.2.2.3. Energie d’hydratation …………………………………………….….48 III.2.2.4. Réfractivité Molaire…………………………………………………..48 III.2.2.5. Hydrophobicité ………………………………………………………49 III.2.2.6. Lipophilicité ………………………..……………………………..…49 III.2.2.7. Coefficient de partage (P)…………………………………………….49 III.3.Représentation des calculs « drug-like » sur la base de Lipinski ……….…………..….51 III.4.Les règles de Veber ……………………………………………………………….….…53 III.5. Efficacité de ligand « LE »………...……………………………………………..….…55 III.6.Efficacité lipophilique de ligand (LLE)………………………………………………….57 III.7.Etude quantitative de la relation structure-activité …………………………………..…59 III.7.1. Descripteurs quantique/électronique …………………………………………...59 III.7.1.1. Energies des orbitales HOMO et LUMO …………………………….59 III.7.1.2. Moment dipolaire ………………………………………………...…..60 III.7.1.3. Energie totale …………………………………………………………61 III.7.2. Le modèle QSAR ……………………………………………………………....62 III.7.2.1.Validation de modèle………………………………………………..…64 III.7.2.2.Validation externe……………………………………………………..65 III.8.Conclusion ……………………………………………………………………………...68 Référence………………………………………………………………………………….….70 III.2.2. Etudes des paramètres amphiphiliques de la série phtalazine ……..……….....47 III.2.2.1. Volume et Surface Moléculaire…………………………………..….47 III.2.2.2. Polarisabilité …………………………………………………………47 III.2.2.3. Energie d’hydratation …………………………………………….….48 III.2.2.4. Réfractivité Molaire…………………………………………………..48 III.2.2.5. Hydrophobicité ………………………………………………………49 III.2.2.6. Lipophilicité ………………………..……………………………..…49 III.2.2.7. Coefficient de partage (P)…………………………………………….49 III.3.Représentation des calculs « drug-like » sur la base de Lipinski ……….…………..….51 III.4.Les règles de Veber ……………………………………………………………….….…53 III.5. Efficacité de ligand « LE »………...……………………………………………..….…55 III.6.Efficacité lipophilique de ligand (LLE)………………………………………………….57 III.7.Etude quantitative de la relation structure-activité …………………………………..…59 III.7.1. Descripteurs quantique/électronique …………………………………………...59 III.7.1.1. Energies des orbitales HOMO et LUMO …………………………….59 III.7.1.2. Moment dipolaire ………………………………………………...…..60 III.7.1.3. Energie totale …………………………………………………………61 III.7.2. Le modèle QSAR ……………………………………………………………....62 III.7.2.1.Validation de modèle………………………………………………..…64 III.7.2.2.Validation externe……………………………………………………..65 III.8.Conclusion ……………………………………………………………………………...68 Référence………………………………………………………………………………….….70 III.2.2. Etudes des paramètres amphiphiliques de la série phtalazine ……..……….....47 III.2.2.1. Volume et Surface Moléculaire…………………………………..….47 III.2.2.2. Polarisabilité …………………………………………………………47 III.2.2.3. Energie d’hydratation …………………………………………….….48 III.2.2.4. Réfractivité Molaire…………………………………………………..48 III.2.2.5. Hydrophobicité ………………………………………………………49 III.2.2.6. Lipophilicité ………………………..……………………………..…49 III.2.2.7. Coefficient de partage (P)…………………………………………….49 III.3.Représentation des calculs « drug-like » sur la base de Lipinski ……….…………..….51 III.4.Les règles de Veber ……………………………………………………………….….…53 III.5. Efficacité de ligand « LE »………...……………………………………………..….…55 III.6.Efficacité lipophilique de ligand (LLE)………………………………………………….57 III.7.Etude quantitative de la relation structure-activité …………………………………..…59 III.7.1. Descripteurs quantique/électronique …………………………………………...59 III.7.1.1. Energies des orbitales HOMO et LUMO …………………………….59 III.7.1.2. Moment dipolaire ………………………………………………...…..60 III.7.1.3. Energie totale …………………………………………………………61 III.7.2. Le modèle QSAR ……………………………………………………………....62 III.7.2.1.Validation de modèle………………………………………………..…64 III.7.2.2.Validation externe……………………………………………………..65 III.8.Conclusion ……………………………………………………………………………...68 Référence………………………………………………………………………………….….70 Chapitre IV : Etude par Doking Moléculaire des Interactions entre l’enzyme 1M17 et des Dérivés de Phtalazine IV.1.Introduction …………………………………………………...……………………..….73 IV.2. Les étapes de Docking moléculaire ………………………………………………….…74 IV.2.1. Structure de la macromolécule (l’enzyme) .…………………………………....74 IV.2.2. Structure des ligands…………. ………………………………………………..74 IV.3. Résultats de docking moléculaire……………………………………………………….76 IV.3.1. Détection des cavités …………………….………………………………………76 IV.3.2. .Énergie d’interaction ……………………..…………..……………………….77 IV.4.Conclusion ………………………………………………………………………….…..82 Référence…………………………………………………………………………………..…83 CONCLUSION GENERALE……………………………………………………………...…84 |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/363 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
