| Titre : | Etude par modélisation moléculaire tiité totoiue dune érie de dérié de enimidoe (QSAR et Docking moléculaire) |
| Auteurs : | Fiala Abiza, Auteur ; Nadjib Melkemi, Directeur de thèse |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2018 |
| Format : | 1 vol. (61 p.) / 30 cm |
| Langues: | Français |
| Mots-clés: | Benzimidazole,Activité cytotoxique,QSAR,Docking moléculaire,RML |
| Résumé : |
Une étude des relations structure-activité cytotoxique a été effectuée sur vingt dérivés de benzimidazol envers trois lignées cellulaires : EGFR, MCF7 et HepG2. Trois modèles QSAR ont été développés en utilisant la méthode de régression multilinéaire (RML). Le pouvoir prédictif des modèles obtenus ont été confirmé par la méthode de validation croisée LOO. Une forte corrélation a été observée entre les valeurs expérimentales et prédites des activités biologiques, ce qui indique la validité et la qualité des modèles QSAR obtenus. Une étude des propriétés « drug-like » montre que la série de bezimidazole étudiée ont vérifiées les règles de Lipinski et Veber et sont caractérisés par leurs biodisponibilité pour l’administration par voie orale. Enfin, une étude par docking moléculaire a été effectuée sur une série de la même série de benzimidazole. Les résultats obtenus montre que les ligands L11, L16 et L17 donnent des fortes interactions avec les résidus de site actifs de trois enzymes EGFR, MCF7 et HepG. |
| Sommaire : |
Liste de tableau……………………………………………………………………….. i Liste des figures ……………………………………………………………………… ii Liste des principales abréviations…………………………………………………….. iii Introduction générale……………...………………………………………………… 1 Références bibliographique…………………………………………………………… 3 Chapitre I : Comporte une recherche bibliographique sur les maladies cancéreuses et l'activité cytotoxique I.1.1 Introduction………………………………………………………………...... 4 I.1.2 Historique …………………………………………………………………… 4 I I.1.3 Tumeur ou cancer ……………………………………………………….... 4 I.1.3.1 Une tumeur bénigne ……………………………………………….. 4 I.1.3.2 Une tumeur maligne ………………………………………………... 5 I.1.3.3 La relation entre le tumeur et cancer……………………………….. 5 I.1.4 Caractéristiques d’une cellule cancéreuse………………………………….. 5 I.1.5 Etapes de la cancérogenèse…………………………………………………. 6 I.1.5.1 Initiation…………………………………………………………….. 6 I.1.5.2 Promotion…………………………………………………………… 6 I.1.5.3 Progression………………………………………………………….. 6 I.1.5.4 Invasion……………………………………………………………... 7 I.1.5.5 Angiogenèse…………………………………………………………. 7 I.1.5.6 Métastases ganglionnaires…………………………………………... 7 I.1.5.7 Métastases sanguines………………………………………………… 8 I.1.5.8 La déférence entre la cellule normale et la cellule cancéreuse ……… 8 I.1.6 Types de cancer …………………………………………………………….. 8 I.1.7 Cancers les plus fréquents…………………………………………………... 9 I.1.8 Les cancers les plus fréquents chez l'homme et la femme………………….. 9 I.1.9 Symptômes du cancer……………………………………………………… 9 I.1.9.2 Déshydratation………………………………………………………… 10 I.1.9.3 Fatigue……………………………………………………………… 10 I.1.9.4 Nausées et vomissements…………………………………………. 10 I.1.9.5 Troubles de la bouche…………………………………………….. 10 I.1.9.6 Constipation ……………………………………………………… 10 I.1.9.7 Difficulté à respirer……………………………………………….. 10 I.1.9.8 Troubles de la peau……………………………………………….. 11 I.1.10 Causes de cancer ………………………………………………………. 11 I.1.11 Les différents traitements du cancer……………………………………. 11 I.1.11.1 La chirurgie oncologique ……………………………………….. 11 I.1.11.2 La radiothérapie, ou irradiation………………………………… 12 I.1.11.3 L'hormonothérapie ……………………………………………… 12 I.1.11.4 La chimiothérapie ………………………………………………. 12 I.1.11.5 Immunothérapie…………………………………………………. 12 I.2.1 Introduction ……………………………………………………………… 13 I.2.2 Les interactions biomoléculaires (récepteur-ligand)…………………….. 13 I.2.2.1 Une espèce reconnue par le récepteur……………………………. 14 I.2.2.2 Un récepteur ………………………………………..……………. 14 I .2.3 Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)………………………….. 14 I.2.4 Michigan Cancer Foundation-7 (MCF7)………………………………..... 16 I.2.5 Carcinome hépatocellulaire (HepG2)…………………………………….. 16 I.2.6 Cytologie…………………………………………………………............... 17 I.2.7 Cytostatique ……………………………………………………………….. 17 I.2.8 Cytotoxique…………………………………………………………………. 17 I.2.9 Mécanisme d’action des agents cytotoxiques……………………………… 17 I.2.9.1 Classification suivant leurs propriétés pharmacologiques……… 17 I.2.9.1.1 ADN……………………………………………………………. 19 I.2.9.1.1.1 Les agents alkylants …………………………………. 19 I.2.9.1.1.2 Les agents intercalants……………………………….. 19 I.2.9.1.1.3 Les inhibiteurs de topoisoméres……………………… 20 I.2.9.1.1.4 Les antimétabolites …………………………………… 20 I.2.9.1.2 Fuseau mitotique………………………………………………. 20 I.2.9.1.2.1 Les poisons du fuseau……………………………….. 20 I.2.9.1.2.2 Inhibition de la polymérisation …………………….. 21 I.2.9.1.2.3 Inhibition de la dépolymérisation…………………… 21 I.2.9.1.3 Protéines……………………………………………………… 21 I.2.9.1.3.1 Les tyrosines kinases……………………………….. 21 I.2.9.1.3.2 Les inhibitrices protéines kinase ………………….. 21 I.2.9.1.4 Anticorps monoclonaux ……………………………………. 22 I.2.9.1.4.1 Les anticorps……………………………………….. 22 I.2.9.1.4.2 Anticorps monoclonaux …………………………… 22 I.2.10 Le test de cytotoxicité in vitro …………………………………………. 23 I.3.1 Benzomidazole……………………………………………………………. 24 I.3.1.1 Définition ……………………………………………………… 24 I.3.1.2 L’activité biologique générale ………………………………….. 24 I.3.1.3 L’activité biologique sur le cancer…………………………….. 24 Références bibliographique……………………………………………………… 26 Chapitre II : Aspect théorique sur les méthodes de calculs utilisées II.1.1 Introduction………………………………………………………………… 31 II.1.2 Modalisation moléculaire ………………………………………………….. 32 II.1.3 Méthodes de la modélisation moléculaire………………………………….. 32 II.1.3.1 La mécanique quantique (MQ) ……………………………………… 32 II.1.3.1.1 Equation de Schrödinger …………..……………………….. 33 II.1.3.1.2 L'approximation de Born-Oppenheimer …….…………….. 34 II.1.3.1.3 La théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) ………… 35 II.1.3.1.4 Les bases d’orbitales………………………………….…….. 35 II.1.3.1.5 Méthodes ab-initio…………………………………………… 36 II.1.3.1.6 Les méthodes semi-empiriques……………………………… 36 II.1.3.2 La mécanique moléculaire (MM) …………………………...……….. 37 II.1.3.2.1 Fonction d’énergie potentielle ………………………………. 37 II.1.3.2.2 Les différentes énergies ………………………………………. 38 II.1.3.2.2.1 Energies des interactions liées …………………….. 38 II.1.3.2.2.2 Energies des interactions intermoléculaires - "non - liees" ……………………………………………………………… 40 II.1.3.2.3 Champ de force ……………………………………………….. 41 II.1.3.2.3.1 Différents champs de force en mécanique moléculaire……………………………………………………….. 42 II.1.3.3 Dynamique Moléculaire ………………………………………………. 42 II.1.3.3.1 Principe de Dynamique Moléculaire………………………… 43 II.1.3.3.2 Mise en oeuvre d’un calcul de DM …………………………. 44 II.1.3.3.3 Méthodes empirique …………………………………………. 45 II.1.4 Domaine d’application de la modélisation moléculaire……………………. 45 II.2.1 Introduction …………………………………………………………………. 47 II.2.2 Définition…………………………………………………………………….. 47 II.2.3.1 Les équations QSAR prennent la forme générale suivante…… 49 II.2.4 Les applications de l’étude QSAR…………………………………………… 49 II.2.5 Les modèles statistiques……………………………………………………… 49 II.2.5.1 La régression multilinéaire RML………………………………. 50 II.2.5.2 Formulation matricielle de la régression linéaire ……………... 50 II.2.5.3 La signification du modèle……………………………………… 51 II.2.5.4 Le choix du meilleur modèle ……………………………………. 51 II.2.6 Validation du modèle ………………………………………………………….. 52 II.2.6.1 Validation interne ………………………………………………. 52 II.2.6.2 Validation externe ………………………………………………. 53 Références bibliographique……………………………………………………………. 54 Chapitre III : Investigation des relations structure/activité cytotoxique des dérivés de bezimidazole III.1.1 Introduction ……………………………………………………………….. 59 III.1.2 Les propriétés QSAR caractérisant la structure moléculaire ……………. 60 III.1.2.1 Les paramètres amphiphiliques ……………………………. 60 III.1.2.2 Les paramètres quantique/électronique…………………….. 62 III.1.2.3 Les propriétés « drug-like »…………………………………. 63 III.1.2.4 Surface moléculaire polaire (PSA)………………………….. 64 III.1.2.5 Liaison rotative (Ntrob)……………………………………… 64 III.1.2.6 L’efficacité du ligand (LE)…………………………………... 64 III.1.2.7 L’efficacité lipophilique de ligand (LLE)…………………… 64 III.1.3 Programmes de modélisation utilisés ……………………………………. 65 III.2.1 Etude de la relation structure-propriétés des dérivés de Benzimidazole… 66 III.2.1.1 Etude des propriétés physicochimiques des dérivés de 69 Benzimidazole………………………………………………………… III.2.1.2 Étude des propriétés « drug-like »………………………… 72 III.2.1.2.1 Règle de lipinski ………………………………… 72 III.2.1.2.2 Règle de viber……………………………………. 73 III.2.1.3 L’efficacité du ligand (LE) ……………………………….. 74 III.2.1.4 Efficacité lipophilique de ligand (LLE)…………………… 75 III.2.2 Etude quantitative des propriétés QSAR d’une série des dérivés de Benzimidazole …………………………………… 76 III.2.2.1 Développement des modèles QSAR ………………………… 77 III.2.2.2 Interprétation…………………………………………………. 80 III.2.2.3 Validation des modèles QSAR……………………………….. 83 III.2.3 Conclusion………………………………………………………………….. 87 Références bibliographique……………………………………………………………. 88 Chapitre IV : Etude par docking moléculaire des interactions benzimidazoles/enzymes (1M17- 3EQM – 3GCM) IV .1.1 Introduction …………………………………………………………….. 91 IV.1.2 Docking moléculaire …………………………………………………….. 91 IV.1.3 Les programmes d’assemblage moléculaire …………………………… 93 IV.1.3.1 Recherche globale des assemblages potentiels …………….. 93 IV.1.3.2 Reclassement des complexes trouvés ……………………… 94 IV.1.4 Protocole Générale de Docking………………………………………… 94 IV.2.1 Etude par docking moléculaire des propriétés cytotoxiques des benzimidazoles 96 IV.2.1.1 Préparation du récepteur et ligands………………………… 96 IV.2.1.1.1 préparation de l’enzyme……………………….... 96 IV.2.1.1.2 Préparation du ligand…………………………… 98 IV.2.1.2 Résultats de docking moléculaire…………………………… 98 IV.2.1.2.1 Etapes de docking moléculaire………………….. 98 IV.2.1.2.2 Détection des cavités …………………………… 100 IV.2.1.2.3 Énergies d’interactions …………………………. 101 IV.2.2 Conclusion ……………………………………………………………… 108 Références bibliographique……………………………………………………… 109 |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/347 | Mémoire master | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
