| Titre : | etude qsar 2D/3Ddes analogues de benzothiazole comme des agents anti tumorales |
| Auteurs : | Samah Merzougui, Auteur ; Dalal Harkati, Directeur de thèse |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2017 |
| ISBN/ISSN/EAN : | MCH/325 |
| Format : | 1VOL.(58p) / ill.couv.ill.en coul / 30cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Résumé : |
Parmi les agents anti tumoraux exprimant une activité sur la tyrosine kinase type ErbB2, la famille desbenzothiazoles sont bien connus. Dans ce mémoire nous présentons uneétude théorique de la relation quantitative structure-activité inhibitrice de tyrosine kinase (ErbB2). La première a été réalisée à partir d’une bibliothèque de 86 molécules dérivées de benzothiazole. Dans cette étude, nous avons établi un modèle linéaire en employant la méthode de régression de moindre carré (PLS). le modèle obtenu est formé de septe termes qui représentent septe descripteurs pondérés par 4 descripteurs 2D {3 topologiques, 1 constituel} ,et 3 descripteurs 3D {HOMO ,LUMO , moment déplaire}la respectivement. La fiabilité, la stabilité et le pouvoir prédictif du modèle sont évalués et prouvés par la validation interne, la validation externe. Les coefficients de détermination issus de l’apprentissage de la validation interne(LOO) et de la validation externe sont : R2= 94,1%, q = 86,9%, r = 86,7%. Ces résultats sont exploités dans le cadre de la prédiction de cytotoxicité des nouvelles structures et pour orienter des futurs travaux. |
| Sommaire : |
REMERCIMENT………………………………………………………………………….. I TABLE DES MATIÈRES ………………………………………………………………... ii LISTE DES TABLEAUX ………………………………………………………………… V LISTE DES FIGURES ……………………………………………………………………. Vi LISTE DES SCHEMAS……………………….………………………………………….. Vi LISTE ABREVIATIONS…………………………………………………………………. Viii ITRODUCTION GENERAL…………………………………………………………… 1 1er PARTIE : ETUDE THEORIQUE CHAPITRE I : APERCU BIBLIOGRAPHYQUE SUR LE CANCER DU SEIN ET LES BENZOTHIAZOLES I. CANCER DU SEIN 8 I.I.1. Introduction …………………………………………………………….. 8 I.1.2. Quelques chiffres………………………………………………………. 8 I.1.3. L’histoire naturelle des cancers du sein………………………………… 9 I.I.4. Classification …………………………………………………………… 10 I.I.4.1. Classification histologique des tumeurs du sein…………………………… 10 I.I.4.2 La classification TNM ………………………………………………. ….... 11 I.I.5. L’évolution vers la métastase………………………………………....... 13 I. I.5.1. Anatomie de la glande mammaire…………………………… 13 I.I.5.2. Mécanisme cancérogène…………………………………...... 15 I.1.5.3. Les métastases mammaires …………………………………………. 16 I.1.5.3.1. Les métastase .......................................................................... 16 I.1.5.3.2. La génétique ...................................................................... 16 I.I.6. Facteurs pronostics et prédictif…………………………………………..…….. 17 I.I.7. Facteurs de risques………………………………………………………..……. 17 I.I.8. Traitements des cancers du sein………………………………………..………. 19 I.I.8.1. Chirurgie……………………………………………………………. 19 I.I.8.2. Radiothérapie………………………………………………….……. 19 I.I.8.3. Chimiothérapie …………………………………………………….. 20 I.I.8.4. Hormonothérapie…………………………………………………… 20 I.I.8.5. Thérapie ciblé………………………………………………………. 20 II. BENZOTHIAZOLE : Synthèse et réactivité 24 I. II.1. Généralités …………………………………………………………………....... 24 I.II.2. Synthèse du noyau benzothiazole……………………………………………… 24 I.II.2.1 A partir d’aniline ………………………………………………………. 25 I.II.2.1.1 Voie A………………………………………………………. 26 I.II.2.1.2 voie B : réaction de Hugerscoff……………………………. 26 I.II.2.2 Création da la liaison Ar-S métallo catalysé………………………….. 27 I.II.2.3 Réaction de Diels-Alder ………………………………………………. 28 I.II.2.4 A partir d’aminothiophenol………………………………………........ 29 I. II.3 Réactivité chimique .............................................................................................. 30 I.II.3.1 Cycloaddition................................................................................................. 30 I.II.3.2 Ouverture du cycle......................................................................................... 31 I.II.3.3 Réaction Radicalaire ..................................................................................... 31 I.II.3.4 Réaction de substitution électrophile (S.E.).................................................. 33 I.II.4 Applications thérapeutiques.................................................................................. 33 Bibliographie……………………………………………………………………………. 36 CHAPITRE II : METHODOLOGIE QSAR 40 II. 1. Introduction ……………………………………………………………………….. 40 II.2. Revue historique ………………………………………………………………… 41 II. 3. Relation structure activité quantitative …………………………………………… 43 II.4. Principe de QSAR………………………………………………………………..... 44 II.4.1. 2D QSAR…………………………………………………………………... 44 II.4.2. 3D QSAR………………………………………………………………….. 45 II.5. Outils et Méthodologie de QSAR…………………………………………………. 46 II.5.1. Paramètres biologiques……………………………………………………... 46 II.5.2. Propriétés moléculaires et leurs paramètres………………………………… 47 II.5.3. Descripteurs moléculaires…………………………………………………... 48 II.6. Méthodes utilisées pour le développement de modèle QSAR…………………….. 48 II.6.1. Régression aux moindres carrés partiels (PLS)……………………….......... 49 II.6.2.Validation du modèle……………………………………………………….. 50 II.6.2.1.Validation interne …………………………………………………………. 50 II.6.2.2.Validation externe …………………………………………………………. 50 II.7. Application de QSAR……………………………………………………………… 50 2em PARTIE : ETUDE PRATIQUE CHAPITRE III : Application & Résultats et Discutions 55 III.1. Introduction ............................................................................................................. 55 III.2. Ensemble de molécules …………………………………………………………... 55 III.3. Optimisation des structures……………………………………………………….. 56 III.4. Génération des descripteurs moléculaires………………………………………… 56 III.5. Sélection des variables et formation du modèle………………………………….. 56 III. 5.1. Descripteurs constitutionnels……………………………………….. 57 III.5.2. Descripteurs topologiques…………………………………………… 58 III.5.3. Descripteurs électroniques…………………………………………… 58 III.6. Analyse de (PLS) et construction d’équation de QSAR………………………. 59 III.7. Validation de modèle…………………………………………………………….. 60 III.8. Prévision de l’activité biologique ……………………………………………….. 69 III.9. Discutions des résultats ………………………………………………………..… 71 Conclusion………………………………………………………………………………... 73 Bibliographie……………………………………………………………………………… 74 Conclusion générale……………………………………………………………………… 75 |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/325 | Mémoire | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
