| Titre : | etude des interactons d'une récepteurà tyrosine kinase /EGFRavec certains dérivés à activité anti cancer |
| Auteurs : | Maroua ABDI, Auteur ; Dalal Harkati, Directeur de thèse |
| Type de document : | Monographie imprimée |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2017 |
| ISBN/ISSN/EAN : | MCH/322 |
| Format : | ill.couv.ill.en coul / 30cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | Modélisation Moléculaire, Docking, EGFR, Benzothiazole, MOE |
| Résumé : |
Avec le développement des outils informatiques dans les 20 dernières années,la modélisation moléculaire et plus précisément le docking moléculaire (arrimage moléculaire) a très vite pénétré dans le domaine de la recherche pharmaceutique.Notre travail consiste à étudier l’inhibition de l’enzyme EGFR (1M17) impliquée dans la maladie de cancer de sein avec des déférents inhibiteurs dérivés de benzothiazole par docking moléculaire. Cette étude a permis d’identifier un futur candidat (1(Cyclopropylmethyl)-3-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(p-tolyl) benzo[d]thiazol-5yl) urea) L30. Les valeurs de son affinité sont les distances entre les résidus de l’enzyme 1M17 et l’inhibiteur (L30) qui varies entre 2.65 Å et 3.15 Å, alors ces interactions sont considérer comme forte qui stabilisent les complexes formés de ce ligands, ce qui donne une meilleure fixation au niveau du site actif, et un RMSD 0.447. Dans notre étude nous avons utilisées le logiciel MOE. Les interactions responsables de la stabilité des différents complexes sont de type Van Der Waals et liaisons hydrogène. |
| Sommaire : |
Liste des tableaux ................................................................................................................. 4 Liste des figures .................................................................................................................... 5 Liste des abréviations ........................................................................................................... 7 Introduction générale ......................................................................................................... 10 Références bibliographiques ............................................................................................ 13 CHAPITRE I : Généralités sur les "RTK" et les dérivés de "Benzothiazoles" I.1. Introduction .................................................................................................................... 16 I.2. Généralités sur les récepteurs à activité tyrosine kinase................................................... 18 I.2.1. Définition de RTK .............................................................................................. 19 I.2.2. Structure générale des récepteurs RTK ................................................................ 20 I.2.2.1. Le domaine extracellulaire ........................................................................... 20 I.2.2.2. Le domaine transmembranaire ...................................................................... 20 I.2.2.3. Le domaine intracellulaire ............................................................................ 20 I.2.3. Activation des RTK ............................................................................................. 21 I.2.4. Les récepteurs de la famille EGFR/HER .............................................................. 22 I.2.4.1. Définition ..................................................................................................... 22 I.2.4.1.1. ErbB1 ............................................................................................ 22 I.2.4.1.2. ErbB2 ............................................................................................ 23 I.2.4.1.3. ErbB3 ............................................................................................ 23 I.2.4.1.4. ErbB4 ............................................................................................ 23 I.2.4.2. Structure ....................................................................................................... 24 I.2.4.3. Les voies de signalisations ............................................................................ 26 I.2.5. Les ligands des récepteurs EGFR ......................................................................... 27 I.2.6. Les inhibiteurs des récepteurs EGFR .................................................................... 28 I.2.6.1. L’Imatinib .................................................................................................... 29 I.2.6.2. Le Gefitinib .................................................................................................. 29 I.2.6.3. Le Lapatinib ................................................................................................. 30 I.2.6.3. L’Erlotinib ........................................................................................................... 31 I.3. Généralités sur les dérivés de benzothiazole ................................................................... 31 I.3.1. Définition ............................................................................................................... 31 I.3.2. Activité biologique ................................................................................................. 31 I.3.3. Médicaments de la famille benzothiazoles .............................................................. 32 I.3.3.1. Flutemetamol® ........................................................................................... 32 I.3.3.2. Riluzole® ..................................................................................................... 32 I.3.3.3. Ethoxzolamide® ........................................................................................... 33 Références bibliographiques ............................................................................................... 35 CHAPITRE II : Aperçu bibliographique sur la modélisation moléculaire II.1. Introduction .......................................................................................................................... 42 II.2. Les méthodes quantiques .............................................................................................. 43 II.3. La Dynamique Moléculaire ......................................................................................... 43 II.3.1. Principe de la dynamique moléculaire .................................................................... 44 II.3.2.Un calcul de dynamique moléculaire ..................................................................... 44 II.3.3. Applications de la dynamique moléculaire ............................................................ 45 II.4. La mécanique moléculaire ........................................................................................... 45 II.4.1. Fonction d’énergie potentielle ............................................................................... 46 II.4.2. Champs de force .................................................................................................. 49 II.4.3. Energie de minimisation et géométrie d’optimisation ............................................ 51 II.4.4. Méthode de recherche des minimas ...................................................................... 51 II.4.4.1. La méthode de steepest-descent ................................................................... 52 II.4.4.2. La méthode du gradient conjugué ................................................................ 53 II.4.4.3. La méthode Newton-Raphson ..................................................................... 53 II.4.4.4. La méthode du recuit simulé ....................................................................... 54 II.4.5. Les type de calculs ................................................................................................ 54 II.4.5.1. Géométrie d’optimisation ............................................................................ 54 II.4.5.2. Single point ................................................................................................. 54 II.5. Docking moléculaire (Amarrage moléculaire ................................................................ 55 II.5.1.Définition ............................................................................................................... 55 II.5.2. Principe ................................................................................................................. 56 II.5.3. Fonctions de Score ................................................................................................ 57 II.5.4.Etapes de Docking Moléculaire ............................................................................. 58 II.5.5. Protocole Générale de Docking ............................................................................ 59 II.5.6. Choix de Logiciel MOE ........................................................................................ 60 II.5.7. Importance de docking moléculaire (Arrimage) ..................................................... 60 Références bibliographiques ................................................................................................ 61 CHAPITRE III : Résultats et discussion III.1. Introduction ............................................................................................................... 66 III.2. Préparation de l’enzyme (EGFR) ................................................................................ 66 III.2.1. Dynamique moléculaire de l’1m17 ..................................................................... 70 III.3. Préparation des inhibiteurs (ligands) ........................................................................... 71 III.4. Etude de docking moleculaire .................................................................................... 73 III.5. Résultats de docking moléculaire ............................................................................... 75 III.5.1. Le site actif dans l’enzyme (1M17) ...................................................................... 75 III.5.2. Les interactions enzyme-ligand (1M17- erlotinib) ............................................... 75 III.5.3. Les énergie d’interactions des inhibiteurs ............................................................ 76 III.5.4. Ecart quadratique moyen ou RMSD ..................................................................... 80 III.5.5. Distances stériques .............................................................................................. 82 Références bibliographiques ................................................................................................ 89 Conclusion générale ............................................................................................................ 91 Annexes ............................................................................................................................... 93 |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/322 | Mémoire | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
