| Titre : | Etude par la modélisation moléculaire des propriétés physicochimiques et bioactives dans des hétérocycles à intérét pharmaceutique |
| Auteurs : | BoudjelalHanane Boudjelal, Auteur ; Ouassaf Mebareka, Directeur de thèse |
| Type de document : | Mémoire magistere |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2017 |
| ISBN/ISSN/EAN : | MCH/303 |
| Format : | 1VOL.(58p) |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | 7-azaindole ; fonction de Fukui ; QSAR ; MLR ; Docking . |
| Résumé : |
Dans ce travail, une recherche fondamentale et originale sur l’hétérocycle 7-azaindole, les méthodes de modélisation moléculaire utilisées dans notre travail sont : AM1, ab initio (MP2, HF) et DFT. Les indices de Fukui f +, f -et f 0 sont utilisés pour prédire les sites réactifs des systèmes moléculaires étudiés. Les études QSAR ont été effectuées sur vingt-deux dérivés d’7-azaindole. Les composés utilisés sont des inhibiteurs de protéine kinase, ce qui pourrait, au moins partiellement expliquer leur activité anticancéreuse. Une procédure de la régression multilinéaire (MLR) a été utilisée pour élaborer les relations entre les descripteurs moléculaires et l'activité biologique des dérivés de 7-azaindole. Les ligands proposés au traitement de cette maladie, ont été utilisées dans le docking moléculaire dans le but de déterminer les types des interactions entre ces molécules et l’enzyme 2A4L. |
| Sommaire : |
Dédicace Remerciement Listedes tableaux.........................................................................................................................I Listedes figures...........................................................................................................................II Listedes abréviations.................................................................................................................III Introduction générale.................................................................................................................IV I. Aspects théoriques de lamodélisation moléculaireetgénéralitésurle 7-azaindole I.1.Représentation des méthodes decalculs I.1.1.La modélisationmoléculaire.................….....................................................................…...p1 I.1.1.1. La mécanique quantique(MQ)….........................................................................…...p1 I.1.1.1.1. Les méthodes abinitio ….................................................................................…...p2 I.1.1.1.2. La théoriedelafonctionnelledeladensité(DFT)…...........................................p2 I.1.1.2.Méthodes semi empiriques….....................................................................…................p2 I.1.1.3. La mécanique moléculaire(MM)….......................................................................…...p3 I.1.1.3.1.Champdeforce enmécaniquemoléculaire…...................................................…...p4 I.1.1.3.2.Energied’interactionentre atomes liés…..........................................................…...p5 I.1.1.3.2.1.Energied’élongation(stretching) ….............................................................…...p5 I.1.1.3.2.2. Déformationdes angles devalences (bending)….........................................….p6 I.1.1.3.2.3.Energie detorsion….............................................................…...........................p6 I.1.1.3.3.Energied’interactionentreatomes nonliés….....................................................…...p7 I.1.1.3.3.1.Energie d’interaction de Vander Waals …....................................................….p7 I.1.1.3.3.2.Energie d’interactionélectrostatique…........................................................…..p7 I.1.1.3.3.3.Energie deliaison hydrogène…....................................................................…..p8 I.1.1.3.4. Quelques champs deforce…...............................................................................…..p9 I.1.1.4. Limitationdela mécaniquemoléculaire …...............................................................…..p9 I.1.1.5. Domained’applicationdelamodélisation moléculaire…........................................…..p9 I.1.1.5.1.Etudedestructures …...........................................................................................…..p9 I.1.1.5.2.interprétationdelaréactivité…............................................................................….p10 I.1.1.5.3. Analyseconformationnelle…................................................................................….p10 I.1.2.Etudequantitative des relations structure-activité(QSAR)…........................................….p11 I.1.2.1. Historique…...............................................................................................................….p11 I.1.2.2. Outils et techniques deQSAR …...............................................................................….p12 I.1.2.2.1.Paramètres biologiques….....................................................................................….p12 I.1.2.2.2. Descripteurs moléculaires …................................................................................….p12 I.1.2.2.2.1. Descripteurs 2D…..........................................................................................….p13 I.1.2.2.2.2. Descripteurs 3D…..........................................................................................….p13 I.1.2.3.Modèles statistiques….................................................................................................….p14 I.1.2.4.Régressionlinéairemultiple…....................................................................................….p15 I.1.2.4.1. Descriptiondelaméthode….............................................................….....................p15 I.1.2.4.2.Confiance accordéeaux résultats ….............................................................…..........p16 I.1.2.4.3.Test delasignificationglobaledela régression…......................................................p16 I.1.2.4.3.1.Coefficient de détermination (R2) ….............................................................….....p16 I.1.2.4.3.2.Coefficient de corrélation (R) …......................................................................….p17 I.1.2.4.3.3.Test Fischer-Snedecor (F) …...............................................................................….p17 I.1.2.4.3.4. Ecart type (s) …..............................................................….....................................p17 I.1.2.4.3.5. Coefficient de prédiction (Q2) …........................................................................….p17 I.1.2.4.4. Validations des modèles….......................................................................................….p18 I.1.3. Présentation de la méthode du docking moléculaire….............................................................p19 I.1.3.1.Le Docking moléculaire ….............................................................................................….p19 I.1.3.2.Le processus de scoring …..............................................................................................….p19 I.1.3.3.Interaction protéine-ligand …..........................................................................................….p20 I.1.3.4. Le Molegro Virtuel Docker (MVD) …...........................................................................….p20 I-2.Généralités surle7-aziandole………........................................................................................p21 I.2.1.Introduction………….........................................................................................................p22 I.2.2. Le cycle cellulaire…...........................................................................................…..…….p22 I.2.3. Implications des CDKs dans la pathologie…..............................................…….……….p24 I.2.4. Les inhibiteurs des CDKs………….............................................................................….p24 I.2.5. Propriétés de 7-Azaindole……….…................................................................................p25 I.2.6. Synthèses de 7-Azaindole…………............................................................................…..p26 I.2.7. L'activité biologique de 7-azaindole……………..............................................................p28 Références……………......................................................................................................................p30 II. Etudedes propriétés structurales, électroniques d’7-azaindole..............................................p35 II.1. Introduction…..............................................................................................................................p36 II.2. Etude des propriétés structurales et électroniques de 7-azaindole…...........................................p37 II.3. Prédiction des sites d'attaque……...............................................................................................p39 II.3.1. Fonction de Fukui……….................................................................................................p39 II.4. Les surface MEP et Les OMF…………..................................................................................…p41 Conclusion...........................................................................................................................................p43 Références………………....................................................................................................................p44 III. Etudedelarelationstructure-activitédans unesériebioactivede7-azaindole…............…p45 III.1. Étude bibliographique de QSAR……...........................................................................…...p46 III.1.1.Surface moléculaire………..........................................................................................p46 III.1.2.Volume moléculaire……….........................................................................................p46 III.1.3.Energie d’hydratation……….......................................................................................p46 III.1.4.Log P………………............... III.1.5.Réfractivité molaire………………..............................................................................p47 III.1.6.Polarisabilité…………………......................................................................…......…..p48 III.2. Structures chimiques des dérivés d’7-aziandole…….........................................................…p49 III. 3. Étude des propriétés physico-chimiques des dérivés d’7-azaindole……..……................. .p53 Interprétation……………………………………………………………………......….......p54 III.4. Les règles de Lipinski et de Veber………………………………………………….............p55 III.4.1. Nombre de liaisons rotatives (n rot b)………………………………………........ ..p56 III.4.2. Superficie topologique de la surface polaire (TPSA)………………………........…p56 III.5. L'efficacité du ligand (LE) et l'efficacité de la lipophilie (LipE)…………………..........…p56 Interprétation……………………………………………………………………….............p58 Conclusion...........................................................................................................................................p60 Références………………………………………………………………………………..…….…...p61 IV.Etudequantitativedes relations structure activité(QSAR)des dérivés de7-azaindole.......p63 IV.1. Introduction…………………………………………………………..................................p64 IV.2. Etude quantitative de la relation structure-activité des dérivés d’7-azaindole…...…….....p64 IV.3.Validation de modèle……………………………………………………………...............p67 Conclusion...........................................................................................................................................p70 Références…………………………………………………………………………………….....….p71 V.Étudepardockingmoléculairedes interactions entrel’enzyme2A4L etdes dérivés d’7-azaindole………………………………………………………………………………...…..p72 V.1. Introduction………………………………………………………………………………........p73 V.2. Méthodologie des calculs……………………………………………………………….….....p75 2.1. Préparation du récepteur…………………………………………………………...….......p75 2.2. Minimisation de l’énergie……………………………………………………….……......p75 1.2.1. Optimisation de 2A4L………...........………….………………………....……........p75 1.2.2. Optimisation des ligands (inhibiteurs)...........……………………………………....p75 V.3. Résultats du Docking moléculaire …………………………………………………………….p76 3.1. Les énergies d’interactions………………………….……………………………………...p77 Conclusion............................................................................................................................................p83 Références………………………………………………………….…………………………......…p84 Conclusion générale |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/303 | Mémoire | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
