| Titre : | Contribution de la modélisation moléculaire à étude de l'affinité des agents anti cancer au récepteur ErbB2 |
| Auteurs : | Kamel Kasri Kamel, Auteur ; Dalal Harkati, Directeur de thèse |
| Type de document : | Mémoire magistere |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2017 |
| ISBN/ISSN/EAN : | MCH/300 |
| Format : | 1VOL.(58p) / ill.couv.ill.en coul / 30cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | Criblage virtuel, Pharmacophore, Docking, Dynamique moléculaire, Quinazoline, ErbB2,1XKK. |
| Résumé : |
a filtrations (criblage virtuel) est largement employé pour la recherche de nouveaux médicament . Le présent travail comporte une recherche de nouvelles molécules ont une activité inhibitrice de l’enzyme ErbB2. Le criblage virtuel basé sur le modelé pharmacophore a été effectué sur une base de données contenant 130 composés. Le modèle pharmacophore utilisé dans le filtre a été généré à partir d’une série de dérivés de quinazoline. Les règles de Lipinski ont été également utilisées. Six molécules ont été obtenues et utilisées dans le docking par l’étude la dynamique moléculaire dans le but de déterminer les types des interactions entre ces inhibiteurs et l’enzyme (code :1XKK). |
| Sommaire : |
Liste des tableaux….……………………..…….……………………………………..…….4 Liste des figures…………………………………….……………………………..…..…… 5 Liste des abréviations………………….………………………………………..….....….…7 Introduction générale………………………...………...………………………..…...……..8 Chapitre I : Mise au point bibliographie sur ErbB2 I.1.Introduction ………...…………………………………………………………..………13 I.2. Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTKS)…………………………................14 I.3. Le récepteur aux facteurs de croissance de l’épiderme (EGFR) ...……………...….16 I.3.1. Voies de signalisation de l’EGFR………………………………………….........18 I.4. ErbB2/HER2 ………………..……………………………………………………...…..19 I.5. Les inhibiteurs de la famille ErbB2 ou HER.………...……………………….…..….20 I.6. Conclusion.........…………………………………………………………….……....….22 I.7. Reference bibliographies ………………………………………………….…….…….23 Chapitre II : Modélisation Moléculaire II.1. Introduction……………………………………………………………………....…...26 II.2. Docking……...………………………………………………………………........…....26 II.2.1. Méthodes de docking………………….....………………………………..…....27 II.2.1.1. Docking avec ligand rigide…………………………………………….27 II.2.1.2. Docking avec ligand flexible…………………………………………..27 II.2.2. Le processus de docking……………...……………………………………..…28 II.2.2.1. L'énergie d’interactions ligand-récepteur……………………………...28 II.2.2.2. La recherche conformationnelle…………………………………….....29 II.2.2.3. Simulation de la présence d’eau……………………………………….30 II.2.2.4. La flexibilité de la protéine…………………………………………….30 II.2.3. La structure des protéines…………………………...………………………….31 II.2.3.1. La résolution…………………………………………………………....31 II.2.3.2. Le facteur R……………………………………………………….........32 II.2.3.3. Choix d’une structure cristallographique………………………………32 II.2.3.4. Détermination du site actif……………………………………………..32 II.2.4. Le processus de scoring………………………………………………...……....33 II.2.4.1. Fonctions de score……………………………………………….……..34 II.2.5. La modélisation de l’interaction………………………………………….....…..35 II.2.5.1. Interaction protéine-ligand……………………………………………...37 II.2.5.1. La géométridé l’interaction………………………………………….….36 II.2.5.3. Types d’interactions………………………………………………….…38 II.3. Dynamique moléculaire.................................................................................................39 II.3.1. Principe................................................................................................................40 II.3.2. Intérêt de la dynamique moléculaire en amont du docking……...……...……....40 II.4. Minimisation d'énergie..................................................................................................41 II.4.1. Les méthodes de minimisation……………………………………….………....41 II.4.1.1. Méthode Steepest-descent (de la plus grande pente)……………………........41 II.5. Pharmacophore…………………………………………………………………….….43 II.5.1. Pharmacophore basée sur le ligand……………………………………….….…43 II.5.2. Groupes fonctionnels considérés comme un pharmacophore…………...….…..43 II.5.4. Représentation des points pharmacophoriques………………………………....44 II.5.3. Modèles pharmacophore 3D……………………………………….………...…44 II.5.4. Les propriétés chimiques de groupes d’atomes……………………………..….45 II.6. Les règles de Lipinski………………………………………………………………....46 II.7. Conclusion……………………………………………………………………….…….47 II.8. Références bibliographiques ………………………………………………….….…..48 Chapitre III : Résultats et discutions III1. Introduction…………………………………………………………………………..55 III.2. Préparation de l’enzyme (1XKK)………………...………………………………...56 III.2.1. Description générale…………….…………………………………………….56 III.2.1.3. Volume et surface de cavité 1…………………...…………………....59 III.2.1.4. Le ligand de référence (lapatinib)…………………………………….60 III.2.2. Optimisation l’enzyme (1XKK)…………………………………………..…..61 III.2.4. Docking moléculaire………………………………………………..………..62 III.3. Préparation des ligands (Futurs Inhibiteurs)............................................................63 III.4. Préparation de pharmacophore……………………………………………………..67 III.4.2. Création de modèle pharmacophore...................................................................67 III.4.3. Validation de modèle pharmacophore………………………………………....68 III.4.4. Filtration basé sur le modèle de pharmacophore………….………...……...….69 III.5. Docking moléculaire………………………………………………………….………70 III.5.3. Dynamique moléculaire des complexes……………………………………….72 III.5.4. L’interaction des molécules hits…………………………………………....….76 III.5.4.1. Distances séparant entre les résidus et les inhibiteurs………………...76 III.5.4.2. Energie d'interaction…………………………………………………..79 III.6. CONCLUSION............................................................................................................82 III.7. Références bibliographiques………………………………………………………...83 Conclusion générale………………………………………………………………………...86 |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/300 | Mémoire | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
