| Titre : | Analyse in silicon dans des molécules hétérocycliques appliquée dans lq conception de médicaments |
| Auteurs : | GASMI Nadjah GASMI, Auteur ; Salah Belaidi, Directeur de thèse |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2017 |
| ISBN/ISSN/EAN : | MCH/274 |
| Format : | 1VOL.(125p) / ill.couv.ill.en coul / 30cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | hydantoine , DFT , PTP1B, SAR , MPO , QSAR |
| Résumé : |
Le travail effectué au cours de ce mémoire concernent une recherche générale qui vise à discuter de l’activité d’une série de trente neuf dérivés d’imidazolidine-2,4-dione comme des inhibiteurs de PTP1B qui peuvent être des agents potentiels pour traiter le diabète de type 2 .Pour commencer, des différentes méthodes de calcul théorique ont été utilisé pour réaliser notre travail : PM3, ab initio / HF et DFT/B3LYP . Ces méthodes ont été utilisées pour déterminer les paramètres structuraux, électroniques associés aux molécules étudiées. Une étude de l’effet de solvant sur les paramètres électroniques de noyau de base d’imidazolidine-2,4-dione a été réalisé. Ensuite , une étude qualitative de la relation structure-activité (SAR) a été effectuée également pour une série bioactive de dérivés de d’imidazolidine-2,4-dione en utilisant différente méthodes MPO .Enfin, une étude quantitative a été effectuée également pour prédire l'activité biologique des composés étudiés et ses dérivés en suggérant le meilleurs modèle QSAR .La prédiction de modèle obtenue a été confirmé par la méthode de validation croisée LOO. |
| Sommaire : |
LISTE DES TABLEAUX ……………………………………………………………........... i LISTE DES FIGURES …………………………………………………………………….. ii LISTE DES ABREVIATIONS …………………………………………………………..... iv INTRODUCTION GENERALE …………………………………………………………..... 1 Références …………………………………………………………………………………… 4 1ere partie : recherche bibliographique Chapitre I : L’imidazolidine-2,4-dione et ses dérivés dans le traitement de la maladie et activités biologiques des dérivés d’imidazolidine-2,4-dione. I.1. Introduction …………………………………………………………………………….. 5 I.2. aspect chimique de noyau d’imidazolidine-2,4-dione ………………………………… 6 I.2.1 Généralité ………………………………………………………………………...... 6 I.2.2. Apparition naturelle d'hydantoïnes ………………………………………………... 6 I.2.3. ThioHydantoines ………………………………………………………………….. 7 I.2.4. Méthode de synthèse ……………………………………………………………... 8 I.2.4.a À partir de composés carbonylés et urées ……………………………… 8 I.2.4.b. Par réaction BuchererBergs …………………………………………..... 8 I.2.4.c. Méthode de Read ……………………………………………………….... 9 I.3. Activité biologique des dérivés de l’hydantoïnes …………………………………….. 9 I.4. Utilisations d’hydantoines …………………………………………………………….. 10 I.4. 1. Rôle physiologique et biochimique des hydantoïnes ………………………………….. 10 I.4. 2. Hydantoines comme médicaments ………………………………………….….. 11 I.5. Les inhibiteurs de PTP1B pour le traitement du diabète de type 2 ……………….. 13 I.5 .1. La maladie de diabète ……………………………………………………………. 13 I.5.2 Protéine Tyrosine Phosphatase 1B …………………………………………….…. 13 I.5.3 PTP 1B dans la signalisation d’insuline ………………………………………….. 14 I.5.4. Les inhibiteurs de la protéine tyrosine phosphatase 1B comme des agents antidiabétiques …………………………………………………………………….………... 15 I.6. Conclusion ……………………………………………………………………………... 16 Références …………………..……………………………………………………………… 17 Chapitre II : Les méthodes utilisées dans la modélisation moléculaire et les méthodes de sélection des candidats médicamenteux. II.1 Introduction …………………………………………………………………………… 24 II.2. Représentation des méthodes de calculs ……………………………………………. 25 II.2.1. Mécanique moléculaire ……………………………………………………….... 25 II.2.1. 1. Champ de force ……………………………………………………..... 26 II.2.1.2. Champ de force en mécanique moléculaire ………………………………..... 26 II.2.1.2.1. Énergie d'interaction entre les atomes liés ……………......... 27 a. Énergie d’élongation ……………………………………... 27 b. Énergie de flexion angulaire (inflexion) ………………….. 28 c. Énergie de torsion ………………………………………... 28 II.2.1.2.2. Énergie d'interaction entre les atomes liés ……………….. 29 a. Énergie de Van der Waals ………………………………. 29 b. Interactions électrostatiques …………………………….. 30 c. Énergie de liaison hydrogène …………………………… 30 II.2.1.3. Des exemples de champs de force MM ……………………………...... 31 II.2. 2. Mécanique quantique …………………………………………………………... 32 II.2. 2.1. Principe de base ………………………………………………………..32 II.2. 2.2. Méthodes quantiques …………………………………………..................... 33 a. Les méthodes Ab initio …………………………………………. 33 b. La théorie de la densité fonctionnelle (DFT) ………………………….. 34 II.2. 3. Méthodes semiempiriques …………………………………………………….... 34 II.2. 4. Méthodes métriques de la sélection des médicaments ‘’screening virtuel’’ and druglikeness ……………………………………………………………………………….. 35 II.2. 4.1. Criblage virtuel « Vitual Screening» …………………………………. 36 II.2.4.2. MPO : MultiParameter Optimization …………………………........... 36 II.2. 4.3. Méthodes qualitatives: SAR/SPR ……………………………….......... 37 a. Généralité ………………………………………………………... 37 b. Propriétés StructurePropriété (SPR) ………………………………….... 38 II.2.4.4. Méthodes quantitatives: QSAR/QSPR ………………………………... 40 II.2.4.4.1. Généralités sur la modélisation QSPR/QSAR ……………… 40 II.2.4.4.2. Les Modèles QSAR/QSPR …………………………………. 40 II.2.4.4.3. Outils et techniques de QSAR ………………………………..…... 41 a. Descripteurs moléculaires …………………………………... 41 b. Méthodes statistiques utilisées dans l'analyse QSAR ……… 42 c. Régression multilinéaire …………………………………… 42 d. Validations de Modèles ……………………………………... 43 II.2.5. Les applications des modèles QSAR ………………………………………....… 44 II.3. Programmes utilisées et matériels ………………………………………………..... 44 Références …………………………………………………………………………………. 46 2eme partie :Résultats et discussion Chapitre III : Étude structurale, Électronique , MESP et de solvant sur le noyau de base : imidazolidine-2,4-dione, en utilisant plusieurs méthodes de calcul quantiques. III.1 Introduction ………………………………………………………………………….. 51 III.2. Etude des propriétés structurales et électroniques de noyau de base de l’hydantoine ………………………………………………………………………………... 52 III.3. Etude de l’effet de MESP sur le squelette de noyau de base d’imidazolidine-2,4dione ……………………………………………………………………………………….. 56 III.4. Etude de l’effet de solvant sur le noyau d’imidazolidine-2,4-dione ……………… 57 III.4.1. Introduction ………………………………………………………………….. 57 III.4.2. Comparaison électronique de noyau de base dans le vide et dans le PCM …. 58 III.5. Conclusion …………………………………………………………………………… 60 Références ………………………………………………………………………………….. 61 Chapitre IV : Étude qualitative de la relation structure-activité d'une série des dérivés d’imidazolidine-2,4-dione IV.1. Introduction …………………………………………………………………………. 64 IV.2. Etude des propriétés QSAR de la série des dérivés de l’imidazolidine-2,4-dione 65 IV.2. 1. Structures chimiques des dérivés d’imidazolidine2,4dione …………………… 65 IV.2.2. Etude des paramètres amphiliques de la série d’imidazolidine2,4dione …...70 IV.3. QSAR Optimisation théorique et multi-paramètres (MPO) ……………………... 73 IV.3.1 Représentation des Calculs « druglike » sur la base de Lipinski …………… 73 IV.3.2. Les règles de Veber …………………………………………………… 76 IV.3.3. Les règles de GhoseViswanadhanWendoloski ……………………………. 78 IV.3.4. Efficacité de ligand « LE » …………………………………………………. 81 IV.3.5. Efficacité lipophylique de ligand (LLE) …………………………………….. 83 IV.4. Conclusion …………………………………………………………………………… 86 Références …………………………………………………………………………………. 87 Chapitre V : Étude quantitative de la relation structure-activité de la série des dérivés d’imidazolidine-2,4-dione V .1. Introduction ………………………………………………………………………… 90 V .2. Études quantitatives sur les relations structure-activité ………………………….. 90 V .3. Le modèle QSAR …………………………………………………………………..... 93 V.4. Validation de modèle ……………………………………………………………….... 95 V.5. Identification de tête de série « leads » …………………………………………….... 99 V.6. Conclusion …………………………………………………………………………… 102 Références ………………………………………………………………………………… 103 Conclusion générale …………………………………………………………………….... 106 |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/274 | Mémoire | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
