| Titre : | l'analyse des relations structure activité dans des nouvelles molécules BIO ACTIVES |
| Auteurs : | merzaka mettai, Auteur ; Malika Mellaoui, Directeur de thèse |
| Type de document : | Mémoire magistere |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2016 |
| ISBN/ISSN/EAN : | MCH/248 |
| Format : | 1VOL.(125p) / ill.couv.ill.en coul / 30cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | 1,3,4-oxadiazole, modélisation moléculaire, DFT, règles de Lipinski, QSAR. |
| Résumé : |
Dans le cadre de travaux de recherche, Le présent travail comporte une étude fondamentale et originale sur les 1,3,4-oxadiazoles pour prédire la réactivité chimique et l'activité biologique des composés étudiés . Les méthodes de modélisation moléculaire utilisées dans notre travail pour déterminer les paramètres structuraux, électroniques et énergétiques associés aux molécules étudiées sont : PM3, ab initio et DFT. Par comparaison on a trouvé des résultats similaires entre ces différentes méthodes de calcul et la (DFT) est la méthode appropriée pour faire des calculs sur le noyau de base. La nature de type de substituant influe sur les paramètres électroniques et énergétiques de noyau de base du 1,3,4-oxadiazole. En effet, cette étude nous permet de prédire la réactivité chimique des dérivés de 1,3,4-oxadiazole. Une étude qualitative de la relation structure-propriétés a été effectuée également pour une série bioactive de dérivés de 1,3,4-oxadiazole, les règles de Lipinski sont présentés et vérifiés dans ce travail. Une étude quantitative de la relation structure-activité « QSAR » a été effectuée sur vingt molécules de 1,3,4-oxadiazole par La méthode de régression linéaire multiple (MLR) à cause de son effet d’inhibition de l’intégrase de VIH-1. Une forte corrélation a été observée entre les valeurs expérimentales et prédites de l’activité biologiques se qui indique la validité et la qualité de modèle QSAR obtenu. |
| Sommaire : |
REMERCIEMENTS.................................................................................................………….II TABLE DES MATIÈRES......................................................................................…….….....III LISTE DES TABLEAUX...........................................................................................……...VIII LISTE DES FIGURES..................................................................................……….………....X LISTE DES SCHEMAS........................................................................................………......XII LISTES DES ABREVIATIONS……………………………………………...……….…..XIV Introduction Générale……….......………………………………………..…...…….…. 1 Références bibliographiques …………………………………………………………………5 Chapitre I : Généralités sur la réactivité de 1,3,4-Oxadiazole I.1. Introduction…………………………………………….....…………………………....…..6 I.2. Synthèse de 1,3,4-Oxadiazole...…………………………………………………………...8 I.2.1. A partir du compose N,N’-diacylhydrazines.……..………..………………………….8 I.2.2. A partir d’un aldéhyde..........……………………........…………………..….………..8 I.2.3. A partir de trichlorométhylarene...................................................................................9 I.2.4. A partir de Di-(benzotriazole-1-yl) méthanimine ..........................................................9 I.2.5. A partir de l’acide hydrazides......................................................................................10 I.2.6. A partir de l’ester hétérocyclique................................................................................12 I.2.7. A partir d’acide hydrazone trichloraacetique ..............................................................13 I.2.8. A partir d’hétérocyclique hydrazide............................................................................14 I.2.9. Autres méthodes de synthèse de 1,3,4-oxadiazole......................................................15 I.3. Propriétés physico-chimiques de 1,3,4 oxadiazole...........................................................21 I.3.1. Aspect théorique...........................................................................................................21 I.3.2. Aspect structurel...........................................................................................................22 I.4. Réactivité de 1, 3, 4-oxadiazole.........................................................................................23 I.4.1. Réactions thermique et photochimique (réaction Thermique).....................................23 I.4.2. Réaction nucléophiles et éléctrophiles..........................................................................23 I.4.2.1. Réaction avec électrophile.......................................................................................24 I.4.2.2. Réaction avec nucléophile......................................................................................24 I.5. Activités biologiques de 1,3,4 oxadiazole.........................................................................26 I.6. Le S.I.D.A. ou Syndrome d’Immunodéficience Acquise..................................................33 I.6.1. Mode de transmission de l’infection............................................................................34 I.6.2. Les symptômes cliniques de l’infection........................................................................34 I.7. Le virus d’immunodéficience humaine (VIH)...................................................................34 I.7.1. Le VIH-1.......................................................................................................................36 I.7.1.1. Le génome...............................................................................................................38 I.7.1.2. Les cellules cibles....................................................................................................38 I.7.2. Cycle de réplication du VIH.........................................................................................39 I.8. L’intégrase de VIH-1..........................................................................................................39 I.8.1. Structure de l’intégrase de VIH-1 (HIV-1IN)...............................................................42 I.9. Les inhibiteurs de VIH.......................................................................................................45 Références bibliographiques.....................................................................................................48 Chapitre II : La modélisation moléculaire II.1. Introduction.......................................................................................................................51 II.2. La modélisation moléculaire.............................................................................................51 II.3. La mécanique quantique (MQ)..........................................................................................53 II.4. La base de la chimie quantique.........................................................................................54 II.4.1. L’équation de Schrödinger...........................................................................................54 II.4.1.1. L'approximation de Born-Oppenheimer.................................................................56 II.4.1.2. L’approximation Orbitalaire...................................................................................57 II.4.1.3. L'approximation LCAO..........................................................................................59 II.5. Représentation des méthodes de calculs...........................................................................60 II.5.1. Mécanique moléculaire................................................................................................60 II.5.1.1. Champ de force en mécanique moléculaire............................................................60 II.5.1.2. Modèle d’énergie....................................................................................................63 II.5.1.2.1. Energie d’interaction des atomes liés................................................................64 II.5.1.2.1.1. Energie d’élongation....................................................................................64 II.5.1.2.1.2. Energie de déformation des angles de valence............................................65 II.5.1.2.1.3. Energie de torsion........................................................................................65 II.5.1.2.2. Energie d’interaction des atomes non-liés........................................................66 II.5.1.2.2.1. Energie de van der Waals............................................................................66 II.5.1.2.2.2. Energie des interactions électrostatiques.....................................................67 II.5.1.2.2.3. Energie de liaison hydrogène.......................................................................68 II.5.1.2.2.4. Adjonction de termes croisés.......................................................................68 II.5.2. Méthodes de corrélation quantitative (QSAR).............................................................69 II.5.3. Dynamique Moléculaire (DM).....................................................................................70 II.5.3.1. Le principe de la Dynamique Moléculaire (DM)...................................................71 II.5.4. Méthode semi-empirique.............................................................................................72 II.5.5. Méthodes ab initio .........................................…………………………………….....74 II.5.5.1. Signification de quelques bases gaussiennes..........................................................74 II.5.6. La Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT)...................................................75 II.6. Méthode de recherche des Minima...................................................................................77 II.6.1. Minimisation de l’énergie............................................................................................77 II.7. Domaine d’application de la modélisation moléculaire....................................................78 II.8. Limitation de la modélisation moléculaire........................................................................78 II.9. Programmes et matériels utilisés.......................................................................................79 Références bibliographiques.....................................................................................................80 Chapitre III : Etude de la géométrie et des propriétés électroniques du noyau de base et ses dérivés III.1. Introduction......................................................................................................................83 III.1.1. Effets de substituants sur les orbitales frontières........................................................85 III.1.1.1. L’effet des substituants donneurs..........................................................................85 III.1.1.2. L’effet des substituants accepteurs........................................................................85 III.1.2. surface de potentiel électrostatique moléculaire (MEPS)...........................................86 III.2. Etude des propriétés structurales et électroniques du noyau de base..............................87 III.3. Etude de l’effet de la substitution sur le squelette de base de 1,3,4 oxadiazole.............93 III.3.1. Effet d’un substituant électrodonneur de 1,3,4 oxadiazole..................................95 III.3.2. Effet d’un substituant électroattracteur de 1,3,4 oxadiazole................................98 III.4. Conclusion....................................................................................................................102 Références bibliographiques...................................................................................................104 Chapitre IV : Etude de la relation structure-activité d’une série des molécules bioactives des dérivés de 1,3,4 oxadiazole IV.1. Introduction....................................................................................................................106 IV.2. Les propriétés QSAR qui caractérisant la structure moléculaire...................................107 IV.2.1. Volume et surface moléculaire.................................................................................107 IV.2.2. Polarisabilité et réfractivité molaire.........................................................................109 IV.2.3. Energie d’hydratation...............................................................................................110 IV.2.4. Coefficient de partition (Log P)...............................................................................111 IV.3. Les propriétés « drug-like »...........................................................................................114 IV.4. objectifs et applications des modèles QSAR.................................................................115 IV.5. Les étapes principales dans l’analyse QSAR................................................................115 IV.6. Outils et techniques de QSAR.......................................................................................116 IV.6.1. Paramètres biologiques............................................................................................116 IV.6.2. Descripteurs moléculaires........................................................................................117 IV.6.3. Modèles statistiques.................................................................................................118 IV.7. Régression linéaire multiple..........................................................................................119 IV.7.1. Description de la méthode........................................................................................119 IV.7.2. Confiance accordée aux résultats.............................................................................121 IV.7.3. Test de la signification globale de la régression.......................................................121 IV.7.4. Validation de modèle................................................................................................124 IV.8. Les limites de méthodologie de QSAR classique..........................................................125 IV.9. Etude des propriétés QSAR d’une série des vingt molécules bioactives des dérivés de 1,3,4-oxadiazole......................................................................................................................125 IV.9.1. Sélection d’une série bioactives de 1,3,4 oxadiazole...............................................125 IV.9.2. Résultats et discussions............................................................................................132 IV.10. Application de la règle de cinq ou règle de Lipinski.................................................135 IV.11. Etude des relations structure/activité quantitatives (QSAR) des dérivés de 1,3,4oxadiazole inhibiteurs de l’IN de VIH-1..............................................................................136 IV.11.1. Données expérimentales.......................................................................................136 IV.11.2. Sélection des descripteurs et méthodes de calcul.................................................139 IV.11.3. Résultats et discussions........................................................................................140 IV.12. Conclusion...................................................................................................................147 Références bibliographiques...................................................................................................148 clusion générale.................................... Conclusion générale..............................................................................................................151 Glossaire.................................................................................................................................153 Annexes..................................................................................................................................156 |
| Type de document : | Mémoire master |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| MCH/248 | Mémoire | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
