| Titre : | Synthèse et évaluation biologique de nouveaux carbonucléosides à visée antivirale |
| Auteurs : | Ali Douadi, Auteur ; Touhami LANEZ, Directeur de thèse |
| Type de document : | Thése doctorat |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2012 |
| Format : | 1 vol. (181 p.) / 29 cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | synthèse stéréocontrôlée,nucléosides,réaction de Mitsunobu,purine,nucléosides carbocyliques (carbonucléosides). |
| Résumé : |
Au travers de ce manuscrit, nous présentons la synthèse stéréocontrôlée et l’évaluation biologique de carbonucléosides inédits analogues de la néplanocine F et l’abacavir, à partir d’un alcool cyclique à 5 chaînons. Il est présenté en 2 thèmes Le premier thème aborde une présentation bibliographique générale des virus et des traitements utilisés mettant en évidence l’intérêt de concevoir des nouvelles molécules antivirales. Parmi celles-ci, les analogues de nucléosides, et plus particulièrement les carbonucléosides, constituent une famille actuellement très étudiée en chimie médicinale car ils présentent une remarquable stabilité métabolique. Le second thème est consacrée à la synthèse stéréocontrôlée de 3 séries de carbonucléosides inédits caractérisés par la présence d’un groupement méthyle en position 3’ et un groupement hydroxyle en position 2’ ou 4’ sur le carbosucre. Les molécules cibles sont des analogues de la néplanocine F et de l’abacavir, une prodrogue utilisée en trithérapie pour lutter contre le VIH. Les synthèses utilisent un intermédiaire commun, un alcool cyclopenténique. Deux approches ont été envisagées pour atteindre notre objectif. Le choix des groupements protecteurs et la mise en œuvre des réactions hautement stéréocontrôlées a permis d’obtenir un carbosucre correctement fonctionnalisé. Ensuite, le couplage direct de ce carbosucre avec des nucléobases substituées en utilisant les conditions de Mitsunobu a été réalisé avec succès sans formation d’autres régioisomères. La transformation chimique de cet intermédiaire-clé permet d’atteindre les carbonucléosides analogues de l’abacavir (±)-1a-b en 10 étapes mettant en œuvre comme étapes cruciales une hydroxylation allylique et une réduction, une déprotection catalytique et une insertion de la base purique, avec un rendement global de 23%. Ainsi, la synthèse des carbonucléosides inédits analogues de la néplanocine F, (±)-2a-b et (±)-3a-b a été accomplie en 10 à 12 étapes avec un rendement global de 24 à 32%. L’activité antivirale et la cytotoxicité de ces 6 carbonucléosides préparés ont été évaluées sur deux souches virales en collaboration avec le Pr. Christophe Pannecouque (Rega Institute, Belgique). |
| Sommaire : |
INTRODUCTION GÉNÉRALE 1 PREMIÈRE PARTIE : LES ANTIVIRAUX NUCLÉOSIDIQUES ET CARBONUCLÉOSIDIQUES I. INTRODUCTION SUR LES VIRUS 6 I.1. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 7 I.2. Cycle de vie du VIH 9 I.3. Chimiothérapie antivirale 10 II. LES ANTIVIRAUX NUCLÉOSIDIQUES ET LEURS ANALOGUES 11 II.1. Les nucléosides 11 II.2. Les analogues de nucléosides 13 II.2.1. Les analogues de nucléosides à base modifiée 18 a. Analogues à base pyrimidique modifiée 18 b. analogues à base purique modifiée 19 II.2.2. Les analogues de nucléosides carbocycliques (carbonucléosides) 20 a. Présentation 20 b. Les carbonucléosides substitués 22 c. Les principales méthodologies de synthèse des carbonucléosides 24 DEUXIÈME PARTIE : SYNTHÈSE STÉRÉOCONTRÔLÉE DES CARBONUCLÉOSIDES (±)-1a-b, (±)-2a-b et (±)-3a-b 29 I. SYNTHÈSE DIASTÉRÉOSELECTIVE DES CARBONUCLÉOSIDES (±)-1a-b 30 I.1. Introduction sur l’abacavir 30 I.2. Analyse rétrosynthétique 32 I.3. Présentation de la stratégie générale de la synthèse des carbonucléosides (±)-1a-b 32 I.4. Détails de la synthèse de carbonucléoside (±)-1a 33 I.4.1. Synthèse de la brique moléculaire de départ (±)-8 33 I.4.2. Protection de l’alcool : composé (±)-9 34 I.4.3. Hydroxylation allylique du composé (±)-9 35 I.4.4. Détermination de la configuration de l’alcool allylique (±)-10 35 I.4.5. Réduction de l’ester (±)-10 37 I.4.6. Protection du diol (±)-12 37 I.4.7. Déprotection de l’éther silylé (±)-13 38 I.4.8. Première voie de synthèse de (±)-1a-b suivant la réaction de Tsuji-Trost 38 I.4.9. Deuxième voie de synthèse de (±)-1a-b suivant la réaction de Mitsunobu 39 a. Inversion de l’alcool (±)-14 39 b. Couplage de Mitsunobu avec la 6-chloropurine 42 c. Fonctionnalisation de la base purique 43 d. Déprotection de l’acétal 44 I.5. Détails de la synthèse de carbonucléoside (±)-1b 44 I.6. Conclusion 45 II. SYNTHÈSE DIASTÉRÉOSELECTIVE DES CARBONUCLÉOSIDES (±)-2a-b et (±)-3a-b 46 II.1. Introduction sur les néplanocines 46 II.2. Analyse rétrosynthétique 47 II.3. Présentation de la stratégie générale de la synthèse des carbonucléosides (±)-2a-b 48 II.4. Détails de la synthèse de carbonucléoside (±)-2a 49 II.4.1. Dihydroxylation de l’alcène (±)-9 49 II.4.2. Protection du diol (±)-20 50 II.4.3. Déprotection du carbonate cyclique (±)-21 50 II.4.4. Réduction de l’ester (±)-22 51 II.4.5. Protection du diol (±)-23 sous forme de MOM 51 II.4.6. Déprotection du TBS 52 II.4.7. Insertion de la base purique 52 II.4.8. Fonctionnalisation de la base purique 52 II.4.9. Déprotection de carbonucléoside (±)-35 sous forme de MOM 53 II.4.10. Protection du diol (±)-23 sous forme d’éther benzylique 53 II.4.11. Déprotection de l’éther silylé 54 II.4.12. Introduction et fonctionnalisation de la base purique 54 II.4.13. Essais de la déprotection de carbonucléoside (±)-29a protégé sous forme de dibenzyl 55 II.5. Détails de la synthèse de carbonucléoside (±)-2b 56 II.6. Présentation de la stratégie générale de la synthèse des carbonucléosides (±)-3a-b 57 II.7. Détails de la synthèse de carbonucléoside (±)-3a 57 II.7.1. Inversion de la configuration de l’alcool (±)-25 57 II.7.2. Couplage de la base purique et fonctionnalisation 58 II.7.3. Déprotection de l’éther dibenzylique 59 II.8. Détails de la synthèse de carbonucléoside (±)-3b 59 II.9. Conclusion 60 II.10. Évaluation biologique des carbonucléosides préparés 61 II.10.2. Principe du test MTT 61 II.10.3. Évaluation d’activité in vitro anti VIH 61 CONCLUSION GÉNÉRALE ET PERSPECTIVES 63 TROISIÈME PARTIE : PARTIE EXPÉRIMENTALE 66 I. CONDITIONS GÉNÉRALES DE TRAVAIL 67 I.1. Réactifs et solvants 67 I.2. Atmosphère réactionnelle 67 I.3. Techniques d’analyse et appareillage 67 II. PROCÉDÉS EXPÉRIMENTAUX 69 III. Tests d’acti 106 |
| En ligne : | http://thesis.univ-biskra.dz/3507/1/th%C3%A8se_doctorat_douadi_2012.pdf |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| TCH/16 | Théses de doctorat | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
