| Titre : | Etude des corrélations entre les paramètres structuraux et les propriétés bioactives de quelques composés organiques |
| Auteurs : | Nadjib Melkemi, Auteur ; Salah Belaidi, Directeur de thèse |
| Type de document : | Thése doctorat |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider |
| Format : | 1 vol. (122 p.) / ill.couv.ill.en coul / 30cm |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Mots-clés: | 1,2-dithiole-3-thiones,Macrolides,modélisation moléculaire,analyse conformationnelle,DFT,QSAR,MLR. |
| Résumé : |
Le présent travail comporte une recherche fondamentale et originale sur deux classes de composés, les macrolides et dithiolethiones, dans le but est de prédire la réactivité chimiques et l’activité biologique des composés étudiés. L’analyse conformationnelle des macrolactones à 22 chaînons a été réalisée en utilisant la mécanique et la dynamique moléculaire. Une flexibilité conformationnelle élevée dans les macrocycles non complexés et une stéréosélectivité importante a été observée dans les complexes de macrolides. Une étude qualitative complémentaire de la relation structure-propriété a été réalisée sur une série de macrolides antibiotiques à 22 chaînons. Les méthodes de modélisation moléculaire utilisées dans notre travail sont : PM3, ab initio (HF/6- 311++G(d,p)) et DFT (B3LYP/6-311++G(d,p)). Ces méthodes ont été utilisées pour déterminer les paramètres structuraux, électroniques et énergétiques associés aux molécules étudiées. La nature de type de substituant (donneur, accepteur) influe sur les paramètres électroniques et énergétiques de noyau de base du D3T. En effet, cette étude nous permet de prédire la réactivité chimique des dérivés de 1,2-dithiole-3- thione. Une étude qualitative de la relation structure-propriétés a été effectuée également pour une série bioactive de dérivés de 1,2-dithiole-3-thione. Une étude QSAR a été effectuée sur dix-neuf molécules analogues de 1,2-dithiole-3-thione. Les composés utilisés sont caractérisés par son effet de l’induction des enzymes de la phase II. La régression linéaire multiple (MLR) a été utilisée pour quantifier les relations entre les descripteurs moléculaires et la propriété de détoxification des dérivés du 1,2-dithiole-3-thione. La prédiction des modèles obtenus a été confirmé par la méthode de validation croisée LOO. Une forte corrélation a été observée entre les valeurs expérimentales et prédites des activités biologiques de l’activité spécifique de quinone réductase QR et l’hormone de croissance GH, se qui indique la validité et la qualité des modèles QSAR obtenus. |
| Sommaire : |
Liste des figures …………………………………………………………………………….……............. 5 Liste des principales abbréviations ………………………………………………………..…………… 7 Introduction générale …………………………………………………………………………................. 8 I. Généralités sur les 1,2-dithiole-3-thiones et les macrolides........................................................... 12 I.1. Dithiolethiones …………………………………………………………………………….. 12 I.1.1. Introduction …………………………………………………………………… 12 I.1.2. Synthèse ……………………………………………………………………........ 13 I.1.2.1. A partir des composés possédants un cycle 1,2-dithiole ………........... 13 I.1.2.2. A partir des hydrocarbures saturés avec le soufre ……..…………….. 14 I.1.2.3. A partir de diène, triène ou acétylène ……….………..……………… 15 I.1.2.4. A partir des composés aromatiques ………………...……………….. 15 I.1.2.5. A partir des cétones et des aldéhydes ……………………..………..... 17 I.1.2.6. A partir des β-cétoesters ……………………………………..….......... 17 I.1.3. Propriétés……………………………………………………………………….. 18 I.1.4. Réactions ……………………………………………………………………… 19 I.1.4.1. Formation des complexes avec les métaux ……………………........... 19 I.1.4.2. Formation des sels …………………………..………..……………… 19 I.1.4.2. Réduction ………………………………….……….………………… 19 I.1.4.3. Oxydation ……………………..…………………..………….............. 20 I.1.4.4. Réactions avec les chaines latérales du cycle ……………………… 20 I.1.4. Utilisations et propriétés pharmacologiques …………………………………..... 22 I.2. Les macrolides (Lactones macrocycliques) ………………………………………........ 23 I.2.1. Introduction ………………………………………………………..…….……… 23 I.2.2. Structure et classification …………………………………………………......... 25 I.2.3. Sources naturelles de macrolides ……………………………………………… 28 I.2.4. Macrolides antibiotiques ……………………………………………..….……… 29 I.2.4.1. Utilisation clinique des macrolides antibiotiques …………….……… 29 I.2.4.2. Effets secondaires, toxicité, et contre-indications des macrolides antibiotiques …………………..………………………………............ 31 I.2.4.3. Pharmacologie et le mode d'action des antibiotiques macrolides …… 35 I.2.4.4. Stabilité en milieu acide ……………..…………………………..…… 37 I.2.4.5. Caractère basique et accumulation/rétention cellulaire et tissulaire … 38 Références bibliographiques……………………………………………...………………………….. 39 II. Modélisation moléculaire ………………………………………………...……………………....... 42 II.1. Introduction ……………………………………………………………..……………......... 42 II.2. Méthodes de la mécanique quantiques ……………………………………………............. 43 II.2.1. Bases de la mécanique quantique …………………………..……………........... 43 II.2.2. Les méthodes ab-initio ………………………………..…………………............ 46 II.2.3. La théorie de la fonctionnelle de densité (DFT) …………………...…….…....... 46 II.2.4. Les méthodes semi-empiriques ………………………………….…..………..… 47 II.3. Mécanique moléculaire ……………………………………………………...…….............. 48 II.3.1. Energie d’interaction entre atomes liés ………………………………….…........ 49 II.3.2. Energie d’interaction entre atomes non liés …………………………...……....... 51 II.3.3. Quelques exemples de champs de force utilisés dans la mécanique moléculaire .. 53 II.4. Méthodes de recherche des Minima ………………………………………………………. 55 II.4.1. La méthode de "Steepest descent" ……………….………………….……...….. 56 II.4.2. La méthode du gradient conjugué …………………………………..…….…… 56 II.4.3. La méthode à dérivée seconde …………………………..………………....…… 57 II.5. Domaine d’application de la modélisation moléculaire ……………………………..……. 57 II.5.1. Etude de la structure …………………………………………………………..... 59 II.4.2. Interprétation de la réactivité ………………………………………………........ 58 II.5.3. Analyse conformationnelle ……………………………………………...……… 59 II.6. Grandeurs dérivés de l’énergie stérique …………………………………………..……… 60 II.6.1. Enthalpie de formation ………………………………………………….……… 60 II.6.2. Energie de tension ………………………………………………………............. 60 II.7. Limitation de la modélisation moléculaire ………………………………………………... 61 II.8. Programmes et matériels utilisés ………………………………………………………….. 61 Références bibliographiques…………………...………………………............................................... 63 III. Etude des propriétés structurales, électroniques et de la relation structure-proriétés de 1,2- dithiole-3-thione et ses dérivés …………………………………………………………………..... 66 III.1. Introduction ……………………………………………………………………….…..….... 66 III.2. Méthodes de calcule utilisées ……………………………………………….…………... 67 III.3. Etude des propriétés structurales et électroniques de 3H-1,2-dithiole-3-thione ………….. 67 III.4. Etude de l’effet de la substitution sur le noyau de base de 3H-1,2-dithiole-3-thione ……... 70 III.4.1. Effet des substituants électrodonneurs (méthyle et éthyle) ………......………… 71 III.4.2. Eeffet des substituants électroattracteurs (chlore et cyanure) ………...………… 73 III.5. Etude de la relation structure-propriétés d’une série des molécules bioactives des dérivés de 1,2-dithiole-3-thione ………………………………………….……........……………... 74 III.5.1. Sélection d’une série bioactives de 1,2-dithiole-3-thiones ………………..…… 74 III.5.2. Paramètres caractérisant la structure moléculaire ………………...…………… 77 III.5.2.1. Volume et surface moléculaire …………...……………………… 77 III.5.2.2. Polarisabilité et réfractivité molaire …………………………..….. 78 III.5.2.3. Energie d’hydratation ……………………………………………. 80 III.5.2.4. Coefficient de partition (Log P) ………………………………….. 81 III.5.3. Résultats et discussions …………………………………………………............. 83 III.6. Conclusion ………………………………...………………………………………….….... 85 Références bibliographiques …………………….……………...…………………………................. 87 IV. Analyse conformationnelle et étude de la relation structure-propriétés des macrolides à 22 chaînons ………………………………...…………………………….…………..................... 89 IV.1. Introduction …………………………………………………………………………….….. 89 IV.2. Analyse conformationnelle des macrolides à 22 chaînons …………………………............ 90 IV.2.1. Résultats d’analyse conformationnelle ……………………………..…………... 91 IV.2.2. Paramètres structuraux ………………………………………………….……... 91 IV.2.3. Familles conformationnelles ………………………………………..................... 93 IV.2.4. Energies relatives et population du Boltzmann ………………………………… 95 IV.2.5. Etude de la stéréosélectivité des macrolides par l’introduction d’un motif fertricarbonyle ……………………………………………………………..97 IV.3. Etude de la relation structure-propriétés dans les macrolides à 22 Chaînons ………..……. 99 IV.3.1. Sélection d’une série bioactives de macrolides à 22 chaînons ……………….... 99 IV.3.2. Résultats et discussions …………………………………………………….…. 100 IV.4. Conclusion …………………………………………………………………………….…… 102 Références bibliographiques……………………………………………………………………...… 103 V. Etude quantitative des relations structure-activité (QSAR) des dérivés de 1,2-dithiole-3-thione ………………………………………………………………………..…... 105 V.1. Introduction …………………………………………………………………..….……….. 105 V.2. Historique ……………………………………...………………………………………….. 107 V.3. Outils et techniques de QSAR ……………………………………………………............... 108 V.3.1. Paramètres biologiques ………………………………………………..………… 108 V.3.2. Descripteurs moléculaires ……………………………………………………..... 109 V.3.3. Modèles statistiques …………………………………………….………………. 110 V.4. Régression linéaire multiple ……………………………………………………………….. 110 V.4.1. Description de la méthode …………………………………………………….… 111 V.4.2. Confiance accordée aux résultats ……………………………………………….. 112 V.4.3. Test de la signification globale de la régression ………………………………… 113 V.3.3. Validations des modèles ………………………………………………............ 115 V.5. Mécanismes de détoxication enzymatique……………………………………………….. 116 V.6. Etude des relations structure/activité quantitatives (QSAR) des propriétés de détoxication de certains dérivés de 1,2-dithiole-3-thione……………………………………………… 118 V.6.1. Données expérimentales ……………………………………………………....… 118 V.6.2. Sélection des descripteurs et méthodes de calcul ………………………..……… 120 V.6.3. Résultats et discussions …………………………………..……………...……… 123 V.7. Conclusion ……………………………………………………………................. 132 Références bibliographiques……...………………………………………………............................ 133 Conclusion générale ………………………………………………………………………….................... 136 Annexes……………………………………………………………………………………........................... 138 |
| Type de document : | Thése doctorat |
| En ligne : | http://thesis.univ-biskra.dz/id/eprint/5722 |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| TCH/22 | Théses de doctorat | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
