| Titre : | Etude par des calculs quantiques et empiriques, des propriétés moléculaires dans des hétérocycles à intérêt pharmaceutique |
| Auteurs : | Oumhani Youcef, Auteur ; Salah Belaidi, Directeur de thèse |
| Type de document : | Thése doctorat |
| Editeur : | Biskra [Algérie] : Faculté des Sciences Exactes et des Sciences de la Nature et de la Vie, Université Mohamed Khider, 2016 |
| Format : | 1 vol. (115 p.) / couv. ill. |
| Langues: | Français |
| Langues originales: | Français |
| Résumé : |
Le présent travail comporte une recherche fondamentale et originale sur deux classes de composés, les macrolides et des molécules contenant dans l’ADN. Le but est de prédire la réactivité chimiques et l’activité biologique des macrolides. Une étude qualitative photochimique sur la migration sigmatropique (1; 3) d’hydrogène pour les conformations de molécules ; la thymine, la thymidine et l’acide thymidylique. Cette approche est potentiellement effectuée pour prédire les interactions faibles, qui jouent un rôle vital dans la chimie de l’ADN. L’analyse conformationnelle des macrolides à 12 chaînons a été réalisée en utilisant la mécanique moléculaire et la méthode ab initio/HF. Une étude qualititative complémentaire de la relation structure-propriété/activité a été réalisée sur une série de macrolides antibiotiques à 12 chaînons. Les méthodes de modélisation moléculaire utilisées dans notre travail sont : PM3, ab initio/HF. Ces méthodes ont été utilisées pour déterminer les paramètres structuraux, électroniques et énergétiques associés aux molécules étudiées. La nature de type de substituant (donneur, accepteur) influe sur les paramètres électroniques et énergétiques de noyau de base. En effet, cette étude nous permet de prédire la réactivité chimique des dérivés de ces macrolides. Une étude ‘’SAR’’ a été effectuée également pour une série de macrolides antibiotiques à 12 chaînons pour déterminer leurs activités biologiques. |
| Sommaire : |
Acknowledgements……………………………………….……………………………. iv Table of contents............................................................................................................... v List of Figures ……………...………………..………………………………………… ix List of Tables…………………………………………………………………………… xi General Introduction ……..………...…………………….………..….....1 References …………………………..…………….……………………………. 3 CHAPTER I: Physicochemical properties and chemical reactivity of DNA and classification and pharmacological properties of macrolides I.1. Physicochemical properties and chemical reactivity of DNA ………………….…..6 I.1. Introduction …………………………………………..………………….… 6 I.1.2. Structure of Deoxyribonucleic Acid………...…………………………….7 I.1.2.1. Primary Structure ……………………………………………..………...7 I.1.2.2. Secondary Structure …………………………………….….………….. 9 I.1.2.2.1. Sugar-Phosphate Backbone and the Glycosyl Bond ……………….....9 I.1.2.2.2. Sugar Pucker ………………………………………………………...11 I.1.2.3. Hydrogen Bonding and Base Stacking .………………….….…………13 I.1.3. From DNA to proteins …………..……………………………………….15 I.1.4. DNA damage ………...…………..………………………………………16 I.1.4.1. Types of DNA damage …………………………..…………..………...16 I.1.4.2. Simple adducts …………………………………..…………..………...17 I.1.4.2.1. Oxidation ………………………………………….………………....17 I.1.4.2.2. Alkylation ……………………………………………………………18 I.1.4.2.3. Hydrolysis …………………………………………………………...18 I.1.4.3. The biological effect of radiation ………………..…………..………...19 I.1.4.4. Environmentally caused DNA double strand breaks ………………….20 I.1.4.5 DNA double-strand repair pathways - A short overview…..…………..…..21 I.2. Classification and pharmacological properties of macrolides ……………………..23 I.2.1. Macrolide structures ………………………………….………………… 23 I.2.2. Chemical structure of macrolide antibiotics ………………………...25 I.2.3. The need for novel antibacterial agents ………………………………… 26 I.2.3.1. New antibiotics …….………………………………………..…………27 I.2.4. Macrolide-binding site in the ribosome …………………………………27 I.2.5. Modes of inhibition of protein synthesis by macrolides ……………….. 29 I.2.6. Antibiotic Resistance ……………….……………………………………30 I.2.6.1. Macrolide action and drug resistance ...….…………….….…………...31 I.2.7. Erythromycin ……………….……………………………………………32 I.2.7.1. Metabolism of erythromycin A and clarithromycin .….….……………34 I.2.8. 12 Membered ,-unsaturated macrolides ……………………………...36 I.2.8.1. Patulolides ………………………………………...….….…………….36 I.2.8.2. Cladospolides ……………………………………..….….…………….37 I.2.8.3. Mycolactone ……………………………………….….….……………38 References ...…………………………………………………………………………..39 CHAPTER II: Molecular Modeling II.1. Introduction. ………..……………………………………………………. 44 II.2. Quantum mechanics …….………………………………………………...45 II.3. Quantum mechanics Calculations ...………………………………………46 II.3.1. Schrödinger equation ………………..………………………………….47 II.3.2. Born-Oppenheimer approximation …….……………………..………...47 II.3.3. Hatree-Fock calculation (HF) ……….………………………………… 48 II.3.4. Basis sets ………………………..….…………………………………...48 II.3.5. Density Functional Theory (DFT) ….…………………………………..49 II.4. Semi-empirical Calculations ………...……………………………………50 II.5. Molecular Dynamics ………………...……………………………………51 II.6. Molecular mechanics ………...……...……………………………………51 II.6.1. Bonded interactions ….……………..…………………………………..52 II.6.2. Bond stretching ……………………….………………………..……….52 II.6.3. Angle bending …………….……….……………………………………53 II.6.4. Torsional terms .………………..….……………………………………53 II.6.5. Non-bonded interactions …..………..…………………………………..54 II.6.6. Electrostatic interactions ………...….…………………………………..54 II.6.7. Van der Waals interactions ……….....………………………………….55 II.7. The force field …………….....……...…………………………………….56 II.7.1. Type of force field …….……………..…………………………………57 II.7.1.1. AMBER ………..…………………….………………………….……..……..57 II.8. Minimization Methods ………………...………………………………… 58 II.9. Computer Simulations Methods .……...………………………………… 60 II.9.1. Energy Minimization Method ………..…………………………………60 II.9.2 Steric energy ……………………………………………………………61 II.10. Monte Carlo (MC) Method ....……...…………………………………....64 II.11. Structure-Activity Relationships (SAR) ....……...……………………...66 II.11.1. QSAR ………….…….……………..…………………………………66 References .……………………………………………………..……………..67 CHAPTER III: Molecular Modeling of Photochemical and Thermal Sigmatropic Hydrogen Migration in the formation of Tautomeric forms of some Biomolecules in DNA III.1.Introduction. ……..……………………………………………………….71 III.2. Computational Methods…….…...……………………………………….72 III.3. Results and Discussion …………………………………………………..73 III.3.1. Geometric and Electronic structure of thymine, thymidine and thymidylic acid………...…………………………………………………73 III.3.2. Molecular geometry of thymidine 1-3a …………...………………….. 82 III.3.3. Molecular geometry of thymidylic acid 1-3b ………………………….87 III.4. Conclusion …………………………..…………………………………...89 References …….……………………………………………………..………...89 CHAPTER IV: In silico Approach for Conformational Analysis, druglikeness properties and Structure activity Relationships of 12- Membered Macrolides IV.1.Introduction ……...………..………………………………………..…… 93 IV.2. Computational methods …………………………………………….….. 95 IV.3. Results & discussion ……..……….……………………………………..96 IV.3.1. Conformational analysis of 12-membered α, β-unsaturated macrolides IV.3.2. Geometric and Electronic Structure of 12-membered Macrolide 12d (1-3) (Type 3) ……………………………………...……………….......100 IV.3.3. Structure - activity relationships and rules of five for 12-membered macrolides ……….………………………….…………………….........103 IV.4. Coclusion ……..………..………………...……………………………..109 References .………..…………………………………………………..……..109 General Conclusion …………………………………………..……......114 |
| Type de document : | Thése doctorat |
| En ligne : | http://thesis.univ-biskra.dz/2738/1/Th%C3%A8se_97_2016.pdf |
Disponibilité (1)
| Cote | Support | Localisation | Statut |
|---|---|---|---|
| TCH/43 | Théses de doctorat | bibliothèque sciences exactes | Consultable |
